F01 i behandling af autoimmune sygdomme

Inklusionskriterier:

Deltagerne skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

Alder ≥18 og ≤65 år, køn ubegrænset.

Særlige kriterier for forskellige indikationer:

2.1 Patienter med moderat til svært aktiv SLE skal opfylde følgende kriterier:

Diagnose af systemisk lupus erythematosus (SLE) i henhold til European League Against Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE-klassificeringskriterier (Aringer et al 2019) mindst 6 måneder før screening.

Positivt antinukleært antistof og/eller anti-dobbeltstrenget DNA-antistof ved screening.

Moderat til svær aktivitet er defineret som: SLEDAI 2000-score ≥ 8 point ved screening. Sygdommen forbliver aktiv efter mindst 2 måneders brug af standard SLE-behandlingsregimen før screening.

Standard regimer for SLE omfatter glukokortikoider og/eller antimalariamidler, kombinerede immunsuppressiva/immunomodulatorer (herunder, men ikke begrænset til, azathioprin, mycophenolatmofetil, leflunomid, iratimod, methotrexat, cyclophosphamid, mycophenolatmofetil, cyclosporin, cyclosporin, etc.), (herunder, men ikke begrænset til, rituximab, belimumab, telitacicept osv.).

2.2 Patienter med recidiverende eller refraktær AAV bør opfylde følgende kriterier:

Klinisk diagnose af granulomatose med polyangitis (GPA) og mikroskopisk polyangiitis (MPA) som defineret af 2012 Chapel Hill Consensus Conference (CHCC); Mindst et større emne, eller mindst tre andre emner, i Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) version 3; Positiv anti-protease-3 (PR3-ANCA) eller antimyeloperoxidase (MPO-ANCA) ved screening;

Tilbagefaldende/refraktær er defineret som:

Forsøgspersoner med recidiverende AAV: Mindst 1 sygdomstilbagefald (defineret som tilstedeværelsen af ​​mindst et vigtigt punkt på BVAS-vurderingen eller mindst 3 andre punkter) efter mindst 3 måneders behandling med glukokortikoider i kombination med immunsuppressiva (cyclophosphamid, rituximab) , azathioprin, methotrexat, mycophenolatmofetil osv.) (BVAS-score 0 og glukokortikoiddosis ≤ 7,5 mg/dag prednison eller andre ækvivalente glukokortikoidlægemidler) eller 1-2 nye stoffer i to på hinanden følgende vurderinger), og sygdomsgentagelse forekom inden for 12 uger før til screening; Forsøgspersoner med refraktær AAV: Glukokortikoider kombineret med immunsuppressiva (cyclophosphamid, rituximab, azathioprin, methotrexat, mycophenolatmofetil, etc.) i mindst 3 måneder har ikke været effektive (BVAS-score på 0 og glukokortikoiddosis ≤ 7,5 mg/dag tilsvarende 7,5 mg/dag). glukokortikoid-lægemidler); 2.3 Patienter med moderat til svært aktiv IIM skal opfylde følgende kriterier: Ifølge 2017 EULAR/ACR klassificeringskriterierne er sandsynligheden for at diagnosticere IIM ≥55 %, og det er klassificeret som dermatomyositis (DM), polymyositis (PM), eller immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) baseret på alder ved første debut, hud- og muskelstyrkeydelse, laboratorietests og muskelbiopsifunktioner;

Sygdomsaktivitet/sværhedsgrad opfylder følgende kriterier:

MMT-8 score ≤141 ud af 150;

Mindst 2 af de andre CSM-undtagelser er opfyldt:

Patientvurderet samlet aktivitet (baseret på visuel analog skala (VAS) score≥2 point (interval 0-10 point); Lægevurderet overordnet sygdomsaktivitet VAS-score ≥2 point (interval 0-10 point); Ekstramuskulær global mobilitet VAS-score ≥2 point (interval 0-10 point); Health Assessment Questionnaire (HAQ) score ≥0,25 (interval 0-3). Mindst 1 muskelenzymniveau > 1,5 gange ULN. - Forudgående intolerance eller utilstrækkelig respons på behandling med glukokortikoider og mindst ét ​​andet immunsuppressivt middel eller modulator, der kræver, at: Behandling med glukokortikoider og mindst 2 immunsuppressiva (azathioprin, methotrexat, mycophenolatmofetil osv.) ved kendte effektive doser i mindst 3 måneder ; 2.4 Personer med recidiverende/refraktær aktiv diffus kutan systemisk sklerose (dcSSc) skal opfylde følgende kriterier:

- Diagnosticeret systemisk sklerose i henhold til klassifikationskriterier for systemisk sklerose (SSc) fra American College of Rheumatology/European Federation of Rheumatological Societies (ACR/EULAR) 2013;

I overensstemmelse med diffuse kutane manifestationer i henhold til kriterierne defineret af LeRoy et al. 1988, dvs. omfattende hudfibrose med hudinvolvering af albuen og/eller det proksimale knæ; Koordinering af interstitielle lungesygdomme (ILD) ved screening med 45 % forudsagt ≤ forceret vital kapacitet (FVC) ≤ 70 % forudsagt, eller 40 % forudsagt ≤ diffuserende kapacitet i lungerne for kulilte (DLCO) ≤ 70 % forudsagt/forudsagt tilbagefald refraktær er defineret som tilbagefald efter manglende respons på konventionel behandling eller remission af sygdom.

Konventionel behandling refererer til brugen af ​​glukokortikoider, cyclophosphamid og mindst ét ​​immunsuppressivt/modulerende lægemiddel i 6 måneder ≥, inklusive azathioprin, mycophenolatmofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

- Aktivitet er defineret som at have mindst én af følgende: Evidens for hudprogression ved screening, dvs. en ≥10 % stigning i mRSS-score inden for de sidste 6 måneder;

Bevis på aktivitet i en af ​​følgende interstitielle lungesygdomme (ILD) ved screening:

Nydiagnosticeret ILD inden for de sidste 6 måneder; 10 % reduktion i FVC eller 5 % reduktion i FVC med 15 % reduktion i diffusionskapacitet i lungerne for kulilte (DLCO) hos deltagere med tidligere ILD inden for de sidste 6 måneder.

Den forventede overlevelse er større end 6 måneder.

Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever-, nyre-, lunge-, hjerte- og koagulationsfunktion, defineret som:

• Knoglemarvsfunktion uden blodtransfusion og brug af vækstfaktor inden for 7 dage før rutinemæssigt blod: hæmoglobin (Hb) ≥ 80 g/L, neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L, blodpladetal (PLT) ≥ 50×109/L ;
• Nyrefunktion: kreatininclearance (CCr) ≥ 50 ml/min uden hydreringsassistance, serumkreatinin ≤ 1,5 gange den øvre normalgrænse;
• Leverfunktion: serum ALT og ASAT ≤ 2,5 gange den øvre grænse for normal, total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal;
• Lungefunktion: Under indendørs ventilationsforhold er blodets iltmætning i ikke-ilttilstand ≥ 92 %; Der var ingen klinisk signifikant pleural effusion;
• Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 40%; Ekkokardiografi bekræftede ingen klinisk signifikant perikardiel effusion., Der blev ikke fundet nogen klinisk signifikante abnormiteter i EKG'et;

Under screeningsperioden skal resultaterne af serumgraviditetstesten for fertile kvindelige forsøgspersoner være negative (kvinder, der er blevet kirurgisk steriliseret eller har været i overgangsalderen i mindst 2 år, anses for ikke-fertile). Fertile kvindelige forsøgspersoner og mandlige forsøgspersoner skal anvende højeffektive præventionsmetoder i hele den kliniske undersøgelsesperiode og inden for 1 år efter den sidste undersøgelsesbehandling; Samtidig skal der gives tilsagn om ikke at donere æg (ægceller, oocytter)/sperm til assisteret reproduktion inden for 1 år efter sidste undersøgelsesbehandling.

Deltag frivilligt i kliniske forsøg og underskriv informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, vil ikke blive optaget i denne kliniske undersøgelse:

Alvorlig lungesygdom inden for det seneste 1 år, såsom moderat til svær pulmonal hypertension (ekkokardiografisk gennemsnitligt lungearterietryk > 60 mmHg), der kræver oxygenopbevaringsmaske oxygenbehandling eller ikke-invasiv eller invasiv ventilator for at hjælpe vejrtrækningen ved screening Primært centralnervesystem lymfom ; SLE-personer skal udelukke forsøgspersoner, der har haft lupuskrise inden for de seneste 3 måneder, aktiv lupus i centralnervesystemet, svær hæmolytisk anæmi, svær trombocytopenisk purpura, svær neutropeni, alvorlig myokardieskade, svær lupus pneumoni eller lungeblødning, alvorlig lupus, alvorlige sygdomme. vaskulitis;

Kombineret med svær nyresygdom, herunder svær lupus nefritis, svær nefrotisk syndrom osv. Alvorlig defineres som:

• Har modtaget nogen af ​​følgende behandlinger inden for den angivne tid: Tidligere nyretransplantation; Dialyse eller plasmaferese inden for 3 måneder før screening; Puls glukokortikoidbehandling (defineret som en dosis ≥ 500 mg/d prednison eller tilsvarende dosis af andre glukokortikoider) inden for 1 måned før screening;
• Behov for at modtage en af ​​følgende behandlinger under undersøgelsen: Behov for at bruge protokol forbudte medicin; Behov for dialyse eller plasmaferese; Nyretransplantation er påkrævet eller planlagt.

Anamnese med alvorlig kardiovaskulær sygdom, inklusive, men ikke begrænset til: symptomatisk kronisk hjertesvigt, der kræver intervention, akut myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, ustabil angina, anamnese med svær arytmi, slagtilfælde; eller New York Heart Association (NYHA) grad III~IV; Anamnese med andre autoimmune sygdomme end dem for målindikationen, herunder eosinofil granulomatose med polyangitis (EGPA), Henoch-Schoenlein purpura, reumatoid arthritis, cryoglobulinemia vasculitis, inklusionslegememyositis (IBM), anti-glomerulær basalmembransygdom eller Behcet-sygdom, Takayasus arteritis osv; Familiehistorie med non-IIM myopatier såsom lægemiddel-inducerede; myopatier, humane immundefektvirus-associerede myopatier, skjoldbruskkirtelsygdomme og myopatier; Patienter med en anamnese med malignitet, herunder tumorrelateret polymyositis/dermatomyositis. Patienter, der er blevet kirurgisk reseceret og helbredt for ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen, lokaliseret prostatacancer, lavt stadie blærekræft, ductal carcinoma in situ eller patienter, der er blevet raske uden tegn på tilbagefald inden for de sidste to år og kræver ikke behandling; Patienter med kendte allergier, overfølsomhed, intolerance eller kontraindikationer over for F01 eller enhver ingrediens i lægemidler, der kan anvendes i undersøgelsen (inklusive fludarabin, cyclophosphamid, tocilizumab), eller patienter, der tidligere har haft en alvorlig allergisk reaktion;

Patienter, der har modtaget følgende behandlinger inden for den foreskrevne tidsramme før forbehandling til lymfodepletion:

Modtaget autolog/allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller CAR-T og anden celleterapi; Puls glukokortikoidbehandling inden for 2 måneder (defineret som en dosis på ≥500 mg/dag prednison eller tilsvarende dosis af andre glukokortikoider); Er blevet behandlet med biologiske lægemidler såsom belimumab eller telitacicept inden for 1 måned; Modtog en større operation, modtog levende vaccine eller modtog anden klinisk undersøgelsesbehandling inden for 1 måned; Tilstedeværelse af ukontrolleret aktiv infektion, der kræver behandling med systemiske antibiotika, antivirale eller svampedræbende lægemidler inden for 14 dage, bortset fra profylaktisk behandling.

prednison eller tilsvarende glukokortikoider bør reduceres til ≤20 mg/dag mindst 7 dage før lymfodepletion Samtidig aktiv hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), human immundefektvirusinfektion (HIV) eller syfilisinfektion.

Risiko for aktiv tuberkulose ved screening, uanset afslutning af passende behandling: tilstedeværelse af tegn eller symptomer på aktiv tuberkulose (såsom feber, hoste, nattesved og vægttab) som vurderet af investigator ved screening; Brystbilleddannelse (f.eks. røntgen af ​​thorax, CT-scanning af brystet) dokumenteret ved screening eller på et hvilket som helst tidspunkt inden for 6 måneder før screening, der viser aktiv tuberkulose; Bevis på latent tuberkuloseinfektion, såsom en positiv γ-interferonfrigivelsestest, ved screening; Brug af lægemiddelkombinationer/kombinationsterapier forbudt ifølge protokollen under screening; Eventuelle situationer, hvor efterforskeren mener, at patienterne ikke er egnede til undersøgelsen.