F01 bij de behandeling van auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om aan het onderzoek te kunnen deelnemen:

Leeftijd ≥18 en ≤65 jaar oud, geslacht onbeperkt.

Speciale criteria voor verschillende indicaties:

2.1 Patiënten met matig tot ernstig actieve SLE moeten aan de volgende criteria voldoen:

Diagnose van systemische lupus erythematosus (SLE) volgens de SLE-classificatiecriteria van de European League Against Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) (Aringer et al. 2019), minimaal 6 maanden voorafgaand aan de screening.

Positief antinucleair antilichaam en/of anti-dubbelstrengs DNA-antilichaam bij screening.

Matige tot ernstige activiteit wordt gedefinieerd als: SLEDAI 2000-score ≥ 8 punten bij screening De ziekte blijft actief na ten minste 2 maanden gebruik van het standaard SLE-behandelingsregime voorafgaand aan de screening.

Standaardbehandelingen voor SLE omvatten glucocorticoïden en/of antimalariamiddelen, gecombineerde immunosuppressiva/immunomodulatoren (inclusief maar niet beperkt tot azathioprine, mycofenolaatmofetil, leflunomide, iratimod, methotrexaat, cyclofosfamide, mycofenolaatmofetil, cyclosporine, tacrolimus, enz.) en/of biologische middelen. (inclusief maar niet beperkt tot rituximab, belimumab, telitacicept, enz.).

2.2 Patiënten met recidiverende of refractaire AAV moeten aan de volgende criteria voldoen:

Klinische diagnose van granulomatose met polyangitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA) zoals gedefinieerd door de Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) van 2012; Ten minste één belangrijk item, of ten minste drie andere items, in Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) versie 3; Positief anti-protease-3 (PR3-ANCA) of antimyeloperoxidase (MPO-ANCA) bij screening;

Recidiverend/refractair wordt gedefinieerd als:

Proefpersonen met recidiverende AAV: ten minste 1 recidief van de ziekte (gedefinieerd als de aanwezigheid van ten minste één belangrijk item op de BVAS-beoordeling, of ten minste 3 andere items) na ten minste 3 maanden behandeling met glucocorticoïden in combinatie met immunosuppressiva (cyclofosfamide, rituximab , azathioprine, methotrexaat, mycofenolaatmofetil, enz.) (BVAS-score 0 en dosis glucocorticoïden ≤ 7,5 mg/dag prednison of andere gelijkwaardige glucocorticoïdgeneesmiddelen) of 1-2 nieuwe items in twee opeenvolgende beoordelingen), en een recidief van de ziekte vond plaats binnen 12 weken voorafgaand aan de behandeling. aan screening; Personen met refractaire AAV: Glucocorticoïden gecombineerd met immunosuppressiva (cyclofosfamide, rituximab, azathioprine, methotrexaat, mycofenolaatmofetil, enz.) gedurende ten minste 3 maanden zijn niet effectief geweest (BVAS-score van 0 en glucocorticoïddosis ≤ 7,5 mg/dag prednison of ander equivalent glucocorticoïde geneesmiddelen); 2.3 Patiënten met matig tot ernstig actieve IIM moeten aan de volgende criteria voldoen: Volgens de EULAR/ACR-classificatiecriteria van 2017 is de kans op het diagnosticeren van IIM ≥55% en wordt deze geclassificeerd als dermatomyositis (DM), polymyositis (PM), of immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) op basis van de leeftijd bij het eerste optreden, de prestaties van de huid en de spierkracht, laboratoriumtests en kenmerken van spierbiopten;

Ziekteactiviteit/ernst voldoet aan de volgende criteria:

MMT-8-score ≤141 van 150;

Er wordt voldaan aan ten minste twee van de andere CSM-uitzonderingen:

Door de patiënt beoordeelde algehele activiteit (gebaseerd op een visueel-analoge schaal (VAS)-score ≥2 punten (bereik 0-10 punten); Door de arts beoordeelde algehele ziekteactiviteit VAS-score ≥2 punten (bereik 0-10 punten); Extramusculaire globale mobiliteit VAS-score ≥2 punten (bereik 0-10 punten); Health Assessment Questionnaire (HAQ)-score ≥0,25 (bereik 0-3). Minstens 1 spierenzymniveau > 1,5 keer ULN. - Eerdere intolerantie of onvoldoende respons op een behandeling met glucocorticoïden en ten minste één ander immunosuppressivum of modulator, waardoor het volgende vereist is: Behandeling met glucocorticoïden en ten minste 2 immunosuppressiva (azathioprine, methotrexaat, mycofenolaatmofetil, enz.) in bekende effectieve doses gedurende ten minste 3 maanden ; 2.4 Patiënten met recidiverende/refractaire actieve diffuse cutane systemische sclerose (dcSSc) moeten aan de volgende criteria voldoen:

- Gediagnosticeerde systemische sclerose volgens de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology/European Federation of Rheumatological Societies (ACR/EULAR) uit 2013 voor systemische sclerose (SSc);

Consistent met diffuse huidmanifestaties volgens de criteria gedefinieerd door LeRoy et al. 1988, d.w.z. uitgebreide huidfibrose met huidaandoening van de elleboog en/of proximale knie; Coördinatie van interstitiële longziekten (ILD) bij screening waarbij 45% voorspeld ≤ geforceerde vitale capaciteit (FVC) ≤ 70% voorspeld, of 40% voorspeld ≤ diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) ≤ 70% voorspeld Recidiverend/ refractair wordt gedefinieerd als een terugval na het niet reageren op conventionele therapie of remissie van de ziekte.

Conventionele behandeling verwijst naar het gebruik van glucocorticoïden, cyclofosfamide en ten minste één immunosuppressief/modulerend geneesmiddel gedurende 6 maanden ≥, waaronder azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, rituximab, belimumab, telitacicept, enz.

- Activiteit wordt gedefinieerd als het hebben van ten minste een van de volgende kenmerken: Bewijs van huidprogressie bij screening, d.w.z. een toename van ≥10% in de mRSS-score in de afgelopen 6 maanden;

Bewijs van activiteit bij een van de volgende interstitiële longziekten (ILD) bij screening:

Nieuw gediagnosticeerde ILD in de afgelopen 6 maanden; 10% reductie in FVC of 5% reductie in FVC met een 15% afname in diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) bij deelnemers met eerdere ILD in de afgelopen 6 maanden.

De verwachte overleving is groter dan 6 maanden.

Adequate beenmerg-, lever-, nier-, long-, hart- en stollingsfunctie, gedefinieerd als:

• Beenmergfunctie zonder bloedtransfusie en gebruik van groeifactoren binnen 7 dagen vóór routinematig bloed: hemoglobine (Hb) ≥ 80 g/l, aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l, aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 50×109/l ;
• Nierfunctie: creatinineklaring (CCr) ≥ 50 ml/min zonder hulp bij hydratatie, serumcreatinine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal;
• Leverfunctie: serum-ALT en AST ≤ 2,5 maal de bovengrens van normaal, totaal bilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal;
• Longfunctie: Onder ventilatieomstandigheden binnenshuis is de zuurstofverzadiging van het bloed in de niet-zuurstoftoestand ≥ 92%; Er was geen klinisch significante pleurale effusie;
• Hartfunctie: ejectiefractie van het linkerventrikel ≥ 40%; Echocardiografie bevestigde geen klinisch significante pericardiale effusie. Op het ECG werden geen klinisch significante afwijkingen gevonden;

Tijdens de screeningsperiode moeten de serumzwangerschapstestresultaten van vruchtbare vrouwelijke proefpersonen negatief zijn (vrouwen die operatief zijn gesteriliseerd of al minstens 2 jaar in de menopauze zijn, worden als niet-vruchtbaar beschouwd). Vruchtbare vrouwelijke proefpersonen en mannelijke proefpersonen moeten gedurende de gehele klinische onderzoeksperiode en binnen 1 jaar na de laatste onderzoeksbehandeling zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken; Tegelijkertijd moet de toezegging worden gedaan om binnen 1 jaar na de laatste onderzoeksbehandeling geen eieren (eicellen, eicellen)/sperma te doneren voor geassisteerde voortplanting.

Neem vrijwillig deel aan klinische onderzoeken en onderteken geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, worden niet tot dit klinische onderzoek toegelaten:

Ernstige longziekte in de afgelopen 1 jaar, zoals matige tot ernstige pulmonale hypertensie (echocardiografische gemiddelde druk in de longslagader > 60 mmHg), waarvoor een zuurstofopslagmasker, zuurstoftherapie of een niet-invasieve of invasieve beademing nodig is om te helpen ademen tijdens screening Primair lymfoom van het centraal zenuwstelsel ; SLE-proefpersonen moeten personen uitsluiten die in de afgelopen 3 maanden een lupuscrisis hebben gehad, actieve lupus van het centrale zenuwstelsel, ernstige hemolytische anemie, ernstige trombocytopenische purpura, ernstige neutropenie, ernstige myocardschade, ernstige lupus-pneumonie of longbloeding, ernstige lupus-hepatitis, ernstige vasculitis;

Gecombineerd met ernstige nierziekte, waaronder ernstige lupus-nefritis, ernstig nefrotisch syndroom, enz. Ernstig wordt gedefinieerd als:

• Binnen de aangegeven tijd een van de volgende behandelingen heeft ondergaan: Eerdere niertransplantatie; Dialyse of plasmaferese binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening; Pulsbehandeling met glucocorticoïden (gedefinieerd als een dosis ≥ 500 mg/dag prednison of een equivalente dosis van andere glucocorticoïden) binnen 1 maand voorafgaand aan de screening;
• Noodzaak om tijdens het onderzoek een van de volgende behandelingen te ondergaan: Noodzaak om volgens het protocol verboden medicijnen te gebruiken; Noodzaak van dialyse of plasmaferese; Niertransplantatie is vereist of gepland.

Voorgeschiedenis van ernstige hart- en vaatziekten, waaronder maar niet beperkt tot: symptomatisch chronisch hartfalen dat interventie vereist, acuut myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele angina, voorgeschiedenis van ernstige aritmie, beroerte; of New York Heart Association (NYHA) graad III~IV; Voorgeschiedenis van andere auto-immuunziekten dan die voor de doelindicatie, waaronder eosinofiele granulomatose met polyangitis (EGPA), Henoch-Schoenlein purpura, reumatoïde artritis, cryoglobulinemie vasculitis, Inclusion Body Myositis (IBM), antiglomerulaire basaalmembraanziekte, de ziekte van Behcet of Takayasu-arteritis, enz.; Familiegeschiedenis van niet-IIM-myopathieën, zoals door geneesmiddelen veroorzaakt; myopathieën, met het humaan immunodeficiëntievirus geassocieerde myopathieën, schildklierziekten en myopathieën; Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit, waaronder tumorgerelateerde polymyositis/dermatomyositis. Patiënten die operatief zijn verwijderd en genezen voor niet-melanome huidkanker, carcinoma in situ van de baarmoederhals, gelokaliseerde prostaatkanker, blaaskanker in een laag stadium, ductaal carcinoom in situ, of patiënten die zijn hersteld zonder bewijs van recidief in de afgelopen twee jaar jaar en vereisen geen behandeling; Patiënten met bekende allergieën, overgevoeligheid, intolerantie of contra-indicaties voor F01 of enig ingrediënt van geneesmiddelen die mogelijk in het onderzoek worden gebruikt (waaronder fludarabine, cyclofosfamide, tocilizumab), of patiënten die in het verleden een ernstige allergische reactie hebben gehad;

Patiënten die binnen het voorgeschreven tijdsbestek voorafgaand aan de voorbehandeling met tolymfodepletie de volgende behandelingen hebben ondergaan:

Autologe/allogene hematopoietische stamceltransplantatie of CAR-T en andere celtherapie heeft ontvangen; Pulsbehandeling met glucocorticoïden binnen 2 maanden (gedefinieerd als een dosis van ≥500 mg/dag prednison of een gelijkwaardige dosis van andere glucocorticoïden); Binnen 1 maand behandeld bent met biologische geneesmiddelen zoals belimumab of telitacicept; Een grote operatie heeft ondergaan, een levend vaccin heeft gekregen of een andere klinische onderzoeksbehandeling heeft gekregen binnen 1 maand; Aanwezigheid van ongecontroleerde actieve infectie die behandeling met systemische antibiotica, antivirale of antischimmelmiddelen binnen 14 dagen vereist, behalve profylactische therapie.

prednison of gelijkwaardige glucocorticoïden moeten ten minste 7 dagen vóór lymfeduppletie worden verlaagd tot ≤ 20 mg/dag. Gelijktijdige actieve hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) of syfilisinfectie.

Risico op actieve tuberculose bij screening, ongeacht voltooiing van een adequate behandeling: aanwezigheid van tekenen of symptomen van actieve tuberculose (zoals koorts, hoesten, nachtelijk zweten en gewichtsverlies), zoals beoordeeld door de onderzoeker tijdens screening; Beeldvorming van de borstkas (bijv. röntgenfoto van de borstkas, CT-scan van de borstkas) gedocumenteerd tijdens de screening of op enig moment binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, waarbij actieve tuberculose wordt aangetoond; Bewijs van een latente tuberculose-infectie, zoals een positieve test voor de afgifte van γ-interferon, bij screening; Gebruik van medicijncombinaties/combinatietherapieën die door het protocol verboden zijn tijdens screening; Alle situaties waarvan de onderzoeker meent dat de patiënten niet geschikt zijn voor het onderzoek.