F01 w leczeniu chorób autoimmunologicznych

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w badaniu, uczestnicy muszą spełnić wszystkie poniższe kryteria włączenia:

Wiek ≥18 i ≤65 lat, płeć nieograniczona.

Specjalne kryteria dla różnych wskazań:

2.1 Pacjenci z umiarkowanie lub ciężko aktywnym SLE muszą spełniać następujące kryteria:

Rozpoznanie tocznia rumieniowatego układowego (SLE) zgodnie z kryteriami klasyfikacji SLE Europejskiej Ligi Przeciwko Reumatologii/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) (Aringer i wsp. 2019) co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

Dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe i/lub przeciwciała przeciwko dwuniciowemu DNA podczas badania przesiewowego.

Aktywność umiarkowaną do ciężkiej definiuje się jako: Wynik SLEDAI 2000 ≥ 8 punktów w badaniu przesiewowym Choroba pozostaje aktywna po co najmniej 2 miesiącach stosowania standardowego schematu leczenia SLE przed badaniem przesiewowym.

Standardowe schematy leczenia SLE obejmują glikokortykosteroidy i/lub leki przeciwmalaryczne, złożone leki immunosupresyjne/immunomodulujące (w tym między innymi azatioprynę, mykofenolan mofetylu, leflunomid, iratimod, metotreksat, cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę, takrolimus itp.) i/lub środki biologiczne (w tym między innymi rytuksymab, belimumab, telitacicept itp.).

2.2 Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie AAV powinni spełniać następujące kryteria:

Diagnostyka kliniczna ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowego zapalenia naczyń (MPA) zgodnie z definicją zawartą na konferencji konsensusowej w Chapel Hill w 2012 r. (CHCC); Co najmniej jeden główny element lub co najmniej trzy inne elementy w skali Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) w wersji 3; Dodatni wynik anty-proteazy-3 (PR3-ANCA) lub antymieloperoksydazy (MPO-ANCA) w badaniu przesiewowym;

Nawrót/oporność definiuje się jako:

Pacjenci z nawrotowym AAV: Co najmniej 1 nawrót choroby (określany jako obecność co najmniej jednego ważnego elementu w ocenie BVAS lub co najmniej 3 innych elementów) po co najmniej 3 miesiącach leczenia glikokortykosteroidami w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi (cyklofosfamid, rytuksymab). , azatiopryna, metotreksat, mykofenolan mofetylu itp.) (punktacja w skali BVAS 0 i dawka glikokortykosteroidów ≤ 7,5 mg/dzień prednizonu lub innego równoważnego leku glikokortykosteroidowego) lub 1-2 nowe pozycje w dwóch kolejnych ocenach), a nawrót choroby wystąpił w ciągu 12 tygodni poprzedzających do przeglądu; Pacjenci z oporną na leczenie AAV: Glikokortykoidy w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi (cyklofosfamid, rytuksymab, azatiopryna, metotreksat, mykofenolan mofetylu itp.) przez co najmniej 3 miesiące nie były skuteczne (wynik w skali BVAS 0 i dawka glukokortykoidów ≤ 7,5 mg/dobę prednizonu lub innego odpowiednika leki glukokortykoidowe); 2.3 Pacjenci z umiarkowanie lub ciężko aktywnym IIM muszą spełniać następujące kryteria: Zgodnie z kryteriami klasyfikacji EULAR/ACR z 2017 r. prawdopodobieństwo rozpoznania IIM wynosi ≥55% i jest klasyfikowane jako zapalenie skórno-mięśniowe (DM), zapalenie wielomięśniowe (PM), lub miopatia martwicza o podłożu immunologicznym (IMNM) w oparciu o wiek pierwszego wystąpienia, wytrzymałość skóry i mięśni, badania laboratoryjne i cechy biopsji mięśni;

Aktywność/nasilenie choroby spełnia następujące kryteria:

Wynik MMT-8 ≤141 na 150;

Spełnione są co najmniej 2 z pozostałych wyjątków CSM:

Ogólna aktywność oceniana przez pacjenta (na podstawie wyniku w wizualno-analogowej skali (VAS) ≥2 punkty (zakres 0–10 punktów); Ogólna ocena aktywności choroby oceniana przez lekarza Wynik VAS ≥2 punkty (zakres 0–10 punktów); Wynik VAS ogólnej mobilności pozamięśniowej ≥2 punkty (zakres 0-10 punktów), wynik w Kwestionariuszu Oceny Zdrowia (HAQ) ≥0,25 (zakres 0-3). Co najmniej 1 poziom enzymów mięśniowych > 1,5-krotność GGN. - Wcześniejsza nietolerancja lub niewystarczająca odpowiedź na leczenie glukokortykoidami i co najmniej jednym innym lekiem immunosupresyjnym lub modulatorem, wymagająca: leczenia glukokortykoidami i co najmniej 2 lekami immunosupresyjnymi (azatiopryną, metotreksatem, mykofenolanem mofetylu itp.) w znanych skutecznych dawkach przez co najmniej 3 miesiące ; 2.4 Pacjenci z nawrotową/oporną na leczenie aktywną rozlaną skórną twardziną układową (dcSSc) muszą spełniać następujące kryteria:

- Zdiagnozowana twardzina układowa zgodnie z kryteriami klasyfikacji twardziny układowej (SSc) Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego/Europejskiej Federacji Towarzystw Reumatologicznych (ACR/EULAR) z 2013 r.;

Zgodne z rozsianymi objawami skórnymi, zgodnie z kryteriami określonymi przez LeRoy i wsp. 1988, tj. rozległe zwłóknienie skóry z zajęciem skóry łokcia i/lub bliższego odcinka kolana; Koordynacja śródmiąższowych chorób płuc (ILD) podczas badań przesiewowych przy 45% przewidywanej ≤ natężonej pojemności życiowej (FVC) ≤ 70% przewidywanej lub 40% przewidywanej ≤ zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) ≤ 70% przewidywanej Nawrót/ oporny na leczenie definiuje się jako nawrót po braku odpowiedzi na konwencjonalne leczenie lub remisji choroby.

Leczenie konwencjonalne oznacza stosowanie glikokortykosteroidów, cyklofosfamidu i co najmniej jednego leku immunosupresyjnego/modulującego przez 6 miesięcy, w tym azatiopryny, mykofenolanu mofetylu, metotreksatu, leflunomidu, takrolimusu, cyklosporyny, rytuksymabu, belimumabu, telitaciceptu itp.

- Aktywność definiuje się jako występowanie co najmniej jednego z poniższych: Dowody na progresję skóry podczas badania przesiewowego, tj. wzrost wyniku mRSS o ≥10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy;

Dowody na obecność którejkolwiek z następujących śródmiąższowych chorób płuc (ILD) podczas badania przesiewowego:

Nowo zdiagnozowana ILD w ciągu ostatnich 6 miesięcy; 10% redukcja FVC lub 5% redukcja FVC z 15% zmniejszeniem pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) u uczestników z wcześniejszą ILD w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Oczekiwany czas przeżycia jest dłuższy niż 6 miesięcy.

Odpowiednia funkcja szpiku kostnego, wątroby, nerek, płuc, serca i układu krzepnięcia, definiowana jako:

• Czynność szpiku kostnego bez transfuzji krwi i stosowania czynników wzrostu w ciągu 7 dni przed rutynowym pobraniem krwi: hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/l, liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 50×109/l ;
• Czynność nerek: klirens kreatyniny (CCr) ≥ 50 ml/min bez wspomagania nawodnieniem, kreatynina w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy;
• Czynność wątroby: ALT i AST w surowicy ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy, bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy;
• Funkcja płuc: W warunkach wentylacji wewnętrznej nasycenie krwi tlenem w stanie beztlenowym wynosi ≥ 92%; Nie stwierdzono klinicznie istotnego wysięku w opłucnej;
• Czynność serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 40%; Echokardiografia nie potwierdziła klinicznie istotnego wysięku w osierdziu., W EKG nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości;

W okresie badań przesiewowych wyniki testu ciążowego w surowicy u płodnych kobiet muszą być ujemne (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które przeszły menopauzę od co najmniej 2 lat, uważa się za niepłodne). Płodne kobiety i mężczyźni muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji przez cały okres badania klinicznego oraz w ciągu 1 roku po ostatnim leczeniu objętym badaniem; Jednocześnie należy zobowiązać się do nieoddawania komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów)/nasienia do celów wspomaganego rozrodu w ciągu 1 roku od ostatniego poddanego badaniu leczenia.

Dobrowolnie weź udział w badaniach klinicznych i podpisz świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie zostaną dopuszczeni do tego badania klinicznego:

Ciężka choroba płuc w ciągu ostatniego roku, taka jak umiarkowane do ciężkiego nadciśnienie płucne (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej w badaniu echokardiograficznym > 60 mmHg), wymagająca tlenoterapii lub nieinwazyjnego lub inwazyjnego respiratora wspomagającego oddychanie w badaniu przesiewowym Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego ; Pacjenci z SLE muszą wykluczyć pacjentów, u których w ciągu ostatnich 3 miesięcy wystąpił przełom toczniowy, aktywny toczeń ośrodkowego układu nerwowego, ciężka niedokrwistość hemolityczna, ciężka plamica małopłytkowa, ciężka neutropenia, ciężkie uszkodzenie mięśnia sercowego, ciężkie toczniowe zapalenie płuc lub krwotok płucny, ciężkie toczniowe zapalenie wątroby, ciężkie zapalenie naczyń;

W połączeniu z ciężką chorobą nerek, w tym ciężkim toczniowym zapaleniem nerek, ciężkim zespołem nerczycowym itp. Ciężkie definiuje się jako:

• Czy otrzymali Państwo w określonym czasie którekolwiek z poniższych zabiegów: Wcześniejszy przeszczep nerki; Dializa lub plazmafereza w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; Terapia glikokortykosteroidami impulsowymi (definiowana jako dawka ≥ 500 mg/d prednizonu lub równoważna dawka innych glikokortykosteroidów) w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym;
• Konieczność poddania się podczas badania jednemu z poniższych sposobów leczenia: Konieczność stosowania leków zabronionych przez protokół; Potrzeba dializy lub plazmaferezy; Wymagany lub planowany jest przeszczep nerki.

Ciężka choroba układu krążenia w wywiadzie, w tym między innymi: objawowa przewlekła niewydolność serca wymagająca interwencji, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna dławica piersiowa, ciężka arytmia w wywiadzie, udar; lub stopień III–IV New York Heart Association (NYHA); Inne choroby autoimmunologiczne w wywiadzie inne niż wskazane dla docelowego wskazania, w tym ziarniniakowatość eozynofilowa z zapaleniem naczyń (EGPA), plamica Henocha-Schoenleina, reumatoidalne zapalenie stawów, krioglobulinemia zapalenie naczyń, wtrętowe zapalenie mięśni (IBM), choroba przeciwkłębuszkowa błony podstawnej, choroba Behceta lub zapalenie tętnic Takayasu itp.; Historia rodzinna miopatii innych niż IIM, np. polekowych; miopatie, miopatie związane z ludzkim wirusem niedoboru odporności, choroby tarczycy i miopatie; Pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie, w tym zapaleniem wielomięśniowym/zapaleniem skórno-mięśniowym związanym z nowotworem. Pacjenci, którzy zostali poddani chirurgicznej resekcji i wyleczeni z powodu nieczerniakowego raka skóry, raka in situ szyjki macicy, zlokalizowanego raka prostaty, niskozaawansowanego raka pęcherza moczowego, raka przewodowego in situ lub pacjenci, którzy wyzdrowieli bez cech wznowy w ciągu ostatnich dwóch lat lat i nie wymagają leczenia; Pacjenci ze stwierdzoną alergią, nadwrażliwością, nietolerancją lub przeciwwskazaniami do F01 lub któregokolwiek składnika leku, który może zostać użyty w badaniu (w tym fludarabiną, cyklofosfamidem, tocilizumabem) lub pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka reakcja alergiczna;

Pacjenci, którzy otrzymali następujące leczenie w zalecanym okresie przed wstępnym leczeniem tolimfodeplecji:

Otrzymał autologiczny/alogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych lub CAR-T i inną terapię komórkową; Terapia glikokortykosteroidami pulsacyjnymi w ciągu 2 miesięcy (definiowana jako dawka prednizonu ≥500 mg/dobę lub równoważna dawka innych glikokortykosteroidów); Byłeś leczony lekami biologicznymi, takimi jak belimumab lub telitacicept w ciągu 1 miesiąca; przeszedł poważną operację, otrzymał żywą szczepionkę lub otrzymał inny lek w ramach badania klinicznego w ciągu 1 miesiąca; Obecność niekontrolowanej aktywnej infekcji wymagającej leczenia antybiotykami ogólnoustrojowymi, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi w ciągu 14 dni, z wyjątkiem leczenia profilaktycznego.

dawkę prednizonu lub równoważnych glikokortykosteroidów należy zmniejszyć do ≤20 mg na dobę co najmniej 7 dni przed wystąpieniem limfodeplecji. Współistniejące aktywne zapalenie wątroby typu B (HBV), zapalenie wątroby typu C (HCV), zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zakażenie kiłą.

Ryzyko aktywnej gruźlicy podczas badania przesiewowego, niezależnie od zakończenia odpowiedniego leczenia: obecność oznak i objawów aktywnej gruźlicy (takich jak gorączka, kaszel, nocne poty i utrata masy ciała) według oceny badacza podczas badania przesiewowego; Obrazowanie klatki piersiowej (np. prześwietlenie klatki piersiowej, tomografia komputerowa klatki piersiowej) udokumentowane podczas badania przesiewowego lub w dowolnym momencie w ciągu 6 miesięcy przed badaniem, wykazujące aktywną gruźlicę; Dowody utajonego zakażenia gruźlicą, takie jak dodatni wynik testu uwalniania interferonu γ, podczas badania przesiewowego; Stosowanie podczas badań przesiewowych kombinacji leków/terapii skojarzonych zabronionych protokołem; Wszelkie sytuacje, w których badacz uzna, że ​​pacjenci nie nadają się do badania.