F01 vid behandling av autoimmuna sjukdomar

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att bli registrerade i studien:

Ålder ≥18 och ≤65 år, obegränsat med kön.

Särskilda kriterier för olika indikationer:

2.1 Patienter med måttligt till allvarligt aktiv SLE måste uppfylla följande kriterier:

Diagnos av systemisk lupus erythematosus (SLE) enligt European League Against Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE-klassificeringskriterier (Aringer et al 2019) minst 6 månader före screening.

Positiv antinukleär antikropp och/eller anti-dubbelsträngad DNA-antikropp vid screening.

Måttlig till svår aktivitet definieras som: SLEDAI 2000-poäng ≥ 8 poäng vid screening. Sjukdomen förblir aktiv efter minst 2 månaders användning av standard SLE-behandlingsregim före screening.

Standardregimer för SLE inkluderar glukokortikoider och/eller antimalariamedel, kombinerade immunsuppressiva medel/immunmodulatorer (inklusive men inte begränsade till azatioprin, mykofenolatmofetil, leflunomid, iratimod, metotrexat, cyklofosfamid, mykofenolatmofetil, takrolim, cyklosporin, etc). (inklusive men inte begränsat till rituximab, belimumab, telitacicept, etc.).

2.2 Patienter med recidiverande eller refraktär AAV bör uppfylla följande kriterier:

Klinisk diagnos av granulomatosis med polyangit (GPA) och mikroskopisk polyangit (MPA) enligt definitionen av 2012 Chapel Hill Consensus Conference (CHCC); Minst en viktig punkt, eller minst tre andra poster, i Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) version 3; Positivt anti-proteas-3 (PR3-ANCA) eller antimyeloperoxidas (MPO-ANCA) vid screening;

Återfall/refraktär definieras som:

Försökspersoner med återfall av AAV: Minst 1 återfall av sjukdomen (definieras som förekomsten av minst en viktig punkt i BVAS-bedömningen, eller minst 3 andra poster) efter minst 3 månaders behandling med glukokortikoider i kombination med immunsuppressiva medel (cyklofosfamid, rituximab) azatioprin, metotrexat, mykofenolatmofetil, etc.) (BVAS-poäng 0 och glukokortikoiddos ≤ 7,5 mg/dag prednison eller andra likvärdiga glukokortikoidläkemedel) eller 1-2 nya ämnen i två på varandra följande bedömningar), och sjukdomsrecidiv inträffade inom 12 veckor innan till screening; Försökspersoner med refraktär AAV: Glukokortikoider i kombination med immunsuppressiva medel (cyklofosfamid, rituximab, azatioprin, metotrexat, mykofenolatmofetil, etc.) under minst 3 månader har inte varit effektiva (BVAS-poäng på 0 och glukokortikoiddos ≤ 7,5 mg/dag före ednison) glukokortikoidläkemedel); 2.3 Patienter med måttligt till allvarligt aktiv IIM måste uppfylla följande kriterier: Enligt 2017 EULAR/ACR-klassificeringskriterier är sannolikheten att diagnostisera IIM ≥55 %, och det klassificeras som dermatomyosit (DM), polymyosit (PM), eller immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) baserat på ålder vid första debut, hud- och muskelstyrka, laboratorietester och muskelbiopsifunktioner;

Sjukdomsaktivitet/allvarlighetsgrad uppfyller följande kriterier:

MMT-8 poäng ≤141 av 150;

Minst 2 av de andra CSM-undantagen är uppfyllda:

Patientbedömd total aktivitet (baserat på visuell analog skala (VAS) poäng≥2 poäng (intervall 0-10 poäng); Läkarbedömd total sjukdomsaktivitet VAS-poäng ≥2 poäng (intervall 0-10 poäng); Extramuskulär global mobilitet VAS-poäng ≥2 poäng (intervall 0-10 poäng), Health Assessment Questionnaire (HAQ) poäng ≥0,25 (intervall 0-3). Minst 1 muskelenzymnivå > 1,5 gånger ULN. - Tidigare intolerans eller otillräckligt svar på behandling med glukokortikoider och minst ett annat immunsuppressivt medel eller modulator, vilket kräver att: Behandling med glukokortikoider och minst 2 immunsuppressiva medel (azatioprin, metotrexat, mykofenolatmofetil, etc.) vid kända effektiva doser i minst 3 månader ; 2.4 Patienter med återfall/refraktär aktiv diffus kutan systemisk skleros (dcSSc) måste uppfylla följande kriterier:

- Diagnostiserad systemisk skleros enligt klassificeringskriterier för systemisk skleros (SSc) från American College of Rheumatology/European Federation of Rheumatological Societies (ACR/EULAR) 2013;

Överensstämmer med diffusa kutana manifestationer enligt kriterierna definierade av LeRoy et al. 1988, dvs. omfattande hudfibros med hudinblandning i armbågen och/eller det proximala knäet; Koordinering av interstitiell lungsjukdom (ILD) vid screening med 45 % förutspådd ≤ forcerad vitalkapacitet (FVC) ≤ 70 % förutspådd, eller 40 % förutspådd ≤ diffusionskapacitet i lungorna för kolmonoxid (DLCO) ≤ 70 % förutsagt/förutsagt återfall refraktär definieras som återfall efter misslyckande med att svara på konventionell terapi eller remission av sjukdom.

Konventionell behandling avser användning av glukokortikoider, cyklofosfamid och minst ett immunsuppressivt/modulerande läkemedel under 6 månader ≥, inklusive azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, ciklosporin, rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

- Aktivitet definieras som att ha minst ett av följande: Bevis på hudprogression vid screening, dvs. en ≥10 % ökning av mRSS-poäng under de senaste 6 månaderna;

Bevis på aktivitet i någon av följande interstitiell lungsjukdom (ILD) vid screening:

Nydiagnostiserad ILD under de senaste 6 månaderna; 10 % minskning av FVC eller 5 % minskning av FVC med 15 % minskning av diffusionskapaciteten i lungorna för kolmonoxid (DLCO) hos deltagare med tidigare ILD under de senaste 6 månaderna.

Den förväntade överlevnaden är större än 6 månader.

Tillräcklig benmärgs-, lever-, njur-, lung-, hjärt- och koagulationsfunktion, definierad som:

• Benmärgsfunktion utan blodtransfusion och användning av tillväxtfaktor inom 7 dagar före rutinmässigt blod: hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L, neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5×109/L, trombocytantal (PLT) ≥ 50×109/L ;
• Njurfunktion: kreatininclearance (CCr) ≥ 50 ml/min utan hydreringshjälp, serumkreatinin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen;
• Leverfunktion: serum ALT och ASAT ≤ 2,5 gånger den övre normalgränsen, totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen;
• Lungfunktion: Under inomhusventilationsförhållanden är blodsyremättnaden i icke-syretillstånd ≥ 92 %; Det fanns ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning;
• Hjärtfunktion: Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 40 %; Ekokardiografi bekräftade ingen kliniskt signifikant perikardiell effusion., Inga kliniskt signifikanta abnormiteter hittades i EKG;

Under screeningperioden måste resultaten av graviditetstest i serum från fertila kvinnliga försökspersoner vara negativa (kvinnor som har steriliserats kirurgiskt eller varit i klimakteriet i minst 2 år anses inte fertila). Fertila kvinnliga försökspersoner och manliga försökspersoner måste använda högeffektiva preventivmetoder under hela den kliniska studieperioden och inom 1 år efter den senaste studiebehandlingen; Samtidigt bör ett åtagande göras att inte donera ägg (äggceller, oocyter)/spermier för assisterad befruktning inom 1 år efter den senaste studiebehandlingen.

Delta frivilligt i kliniska prövningar och underteckna informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av följande uteslutningskriterier kommer inte att antas till denna kliniska studie:

Allvarlig lungsjukdom under det senaste året, såsom måttlig till svår pulmonell hypertoni (ekokardiografiskt medeltryck i lungartären > 60 mmHg), som kräver syrgasbehandling med syrgaslagringsmask eller icke-invasiv eller invasiv ventilator för att underlätta andningen vid screening Primärt lymfom i centrala nervsystemet ; SLE-patienter måste utesluta försökspersoner som har haft lupuskris under de senaste 3 månaderna, aktiv lupus i centrala nervsystemet, svår hemolytisk anemi, svår trombocytopen purpura, svår neutropeni, allvarlig myokardskada, svår lupus pneumoni eller lungblödning, lupus, svår svullnad. vaskulit;

Kombinerat med svår njursjukdom, inklusive svår lupusnefrit, svår nefrotiskt syndrom, etc. Allvarlig definieras som:

• Har fått någon av följande behandlingar inom den angivna tiden: Tidigare njurtransplantation; Dialys eller plasmaferes inom 3 månader före screening; Pulsglukoskortikoidbehandling (definierad som en dos ≥ 500 mg/d prednison eller motsvarande dos av andra glukokortikoider) inom 1 månad före screening;
• Behöver få någon av följande behandlingar under studien: Behöver använda protokollförbjudna läkemedel; Behov av dialys eller plasmaferes; Njurtransplantation krävs eller planeras.

Anamnes med allvarlig kardiovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till: symtomatisk kronisk hjärtsvikt som kräver intervention, akut hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabil angina, anamnes på svår arytmi, stroke; eller New York Heart Association (NYHA) grad III~IV; Historik med andra autoimmuna sjukdomar än de för målindikationen, inklusive eosinofil granulomatos med polyangit (EGPA), Henoch-Schoenlein purpura, reumatoid artrit, kryoglobulinemi vaskulit, inklusionskroppsmyosit (IBM), anti-glomerulär basalmembransjukdom, Behcetsjukdom Takayasus arterit, etc; Familjehistoria av icke-IIM myopatier såsom läkemedelsinducerade; myopatier, humant immunbristvirus-associerade myopatier, sköldkörtelsjukdomar och myopatier; Patienter med malignitet i anamnesen, inklusive tumörrelaterad polymyosit/dermatomyosit. Patienter som har blivit kirurgiskt resekerade och botade för icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen, lokaliserad prostatacancer, blåscancer i lågstadiet, ductal carcinoma in situ eller patienter som har återhämtat sig utan tecken på återfall under de senaste två år och kräver inte behandling; Patienter med kända allergier, överkänslighet, intolerans eller kontraindikationer mot F01 eller någon ingrediens i läkemedel som kan användas i studien (inklusive fludarabin, cyklofosfamid, tocilizumab), eller patienter som har haft en allvarlig allergisk reaktion tidigare;

Patienter som har fått följande behandlingar inom den föreskrivna tidsramen före förbehandling av lymfodpletion:

Fick autolog/allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller CAR-T och annan cellterapi; Pulsglukokortikoidbehandling inom 2 månader (definierad som en dos på ≥500 mg/dag prednison eller motsvarande dos av andra glukokortikoider); Har behandlats med biologiska läkemedel såsom belimumab eller telitacicept inom 1 månad; Fick en större operation, fick levande vaccin eller fick annan klinisk studiebehandling inom 1 månad; Förekomst av okontrollerad aktiv infektion som kräver behandling med systemiska antibiotika, antivirala eller svampdödande läkemedel inom 14 dagar, förutom profylaktisk terapi.

prednison eller motsvarande glukokortikoider bör reduceras till ≤20 mg/dag minst 7 dagar före lymfodpletion Samtidig aktiv hepatit B (HBV), hepatit C (HCV), human immunbristvirusinfektion (HIV) eller syfilisinfektion.

Risk för aktiv tuberkulos vid screening, oavsett slutförande av adekvat behandling: förekomst av tecken eller symtom på aktiv tuberkulos (såsom feber, hosta, nattliga svettningar och viktminskning) enligt bedömningen av utredaren vid screening; Bröstavbildning (t.ex. lungröntgen, CT-skanning av bröstet) dokumenterad vid screening eller när som helst inom 6 månader före screening som visar aktiv tuberkulos; Bevis på latent tuberkulosinfektion, såsom ett positivt γ-interferonfrisättningstest, vid screening; Användning av läkemedelskombinationer/kombinationsterapier förbjudna enligt protokollet under screening; Eventuella situationer som utredaren anser att patienterna inte är lämpliga för studien.