自己免疫疾患の治療における F01

包含基準:

研究に登録するには、参加者が以下の対象基準をすべて満たしている必要があります。

年齢は18歳以上65歳以下、性別は問いません。

さまざまな適応症に対する特別な基準:

2.1 中等度から重度の活動性 SLE 患者は、以下の基準を満たす必要があります。

スクリーニングの少なくとも6か月前に、欧州対リウマチ連盟/米国リウマチ学会（EULAR/ACR）のSLE分類基準（Aringer et al 2019）に従って全身性エリテマトーデス（SLE）と診断されている。

スクリーニング時に抗核抗体および/または抗二本鎖 DNA 抗体が陽性。

中等度から重度の活動性は次のように定義されます。 スクリーニング時の SLEDAI 2000 スコア ≥ 8 ポイント スクリーニング前に標準的な SLE 治療レジメンを少なくとも 2 か月間使用した後でも疾患は活動性のままです。

SLEの標準的なレジメンには、糖質コルチコイドおよび/または抗マラリア薬、免疫抑制剤/免疫調節剤の組み合わせ（アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、イラチモド、メトトレキサート、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、タクロリムスなどを含むがこれらに限定されない）、および/または生物学的製剤が含まれます。 (リツキシマブ、ベリムマブ、テリタシセプトなどが含まれますが、これらに限定されません)。

2.2 再発性または難治性の AAV 患者は、以下の基準を満たす必要があります。

2012 年チャペルヒルコンセンサス会議 (CHCC) で定義された多発血管炎を伴う肉芽腫症 (GPA) および顕微鏡的多発血管炎 (MPA) の臨床診断。バーミンガム血管炎活動スコア (BVAS) バージョン 3 の少なくとも 1 つの主要項目、または少なくとも 3 つのその他の項目。スクリーニング時に抗プロテアーゼ-3 (PR3-ANCA) または抗ミエロペルオキシダーゼ (MPO-ANCA) が陽性。

再発/難治性は次のように定義されます。

再発AAV患者：免疫抑制剤（シクロホスファミド、リツキシマブ）と併用したグルココルチコイドによる少なくとも3か月の治療後に少なくとも1つの疾患再発（BVAS評価における少なくとも1つの重要な項目、または少なくとも3つの他の項目の存在として定義） 、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルなど）（BVAS スコア 0 および糖質コルチコイド用量 ≤ 7.5 mg/日のプレドニゾンまたは同等の糖質コルチコイド薬）、または 2 回の連続評価で 1 ～ 2 個の新規項目）、および疾患再発が前 12 週間以内に発生したスクリーニングへ。難治性AAV患者：グルココルチコイドと免疫抑制剤（シクロホスファミド、リツキシマブ、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルなど）を少なくとも3か月間併用しても効果がなかった（BVASスコアが0、グルココルチコイド用量が7.5 mg/日以下のプレドニゾンまたはその他の同等品）グルココルチコイド薬); 2.3 中等度から重度の活動性 IIM 患者は、以下の基準を満たす必要があります。 2017 EULAR/ACR 分類基準によれば、IIM と診断される確率は 55% 以上で、皮膚筋炎 (DM)、多発性筋炎 (PM)、または、初発年齢、皮膚および筋力のパフォーマンス、臨床検査、および筋生検の特徴に基づく免疫介在性壊死性筋症（IMNM）。

疾患の活動性/重症度は次の基準を満たしています。

MMT-8 スコア ≤141/150;

他の CSM 例外のうち少なくとも 2 つが満たされています。

患者が評価した全体的な活動性（ビジュアルアナログスケール（VAS）スコアに基づく）≧2ポイント（範囲0～10ポイント）、医師が評価した全体的な疾患活動性VASスコア≧2ポイント（範囲0～10ポイント）、筋外全体的可動性VASスコア≥2 ポイント (範囲 0 ～ 10 ポイント)、健康評価アンケート (HAQ) スコア ≥0.25 (範囲 0 ～ 3)。 少なくとも 1 つの筋酵素レベル > ULN の 1.5 倍。 - グルココルチコイドおよび少なくとも1つの他の免疫抑制剤またはモジュレーターによる治療に対する以前の不耐容性または不十分な反応で、次のことが必要となる： グルココルチコイドおよび少なくとも2種類の免疫抑制剤（アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルなど）による既知の有効用量での少なくとも3ヶ月間の治療; 2.4 再発性/難治性の活動性びまん性皮膚全身性硬化症（dcSSc）の患者は、以下の基準を満たす必要があります。

- 2013年の米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会連合（ACR/EULAR）による全身性硬化症（SSc）の分類基準に従って全身性硬化症と診断されている。

LeRoyらによって定義された基準によるびまん性皮膚症状と一致する。 1988年、すなわち、肘および/または膝近位部の皮膚病変を伴う広範な皮膚線維症。スクリーニング時の間質性肺疾患（ILD）の調整（予測値45% ≤ 努力肺活量（FVC）≤ 予測値70%、または予測値40% ≤ 一酸化炭素の肺拡散能（DLCO）≤ 予測値70% 再発/難治性とは、従来の治療法に反応しなかった後の再発または疾患の寛解として定義されます。

従来の治療とは、グルココルチコイド、シクロホスファミド、およびアザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、リツキシマブ、ベリムマブ、テリタシセプトなどを含む少なくとも1つの免疫抑制/調節薬を6か月以上使用することを指します。

- 活動性は、以下の少なくとも 1 つを持つものとして定義されます。 スクリーニング時の皮膚進行の証拠、つまり、過去 6 か月間の mRSS スコアの 10% 以上の増加。

スクリーニング時に以下の間質性肺疾患 (ILD) のいずれかにおける活動性の証拠:

過去6か月以内に新たにILDと診断された。過去6か月間にILDを患った参加者において、FVCが10％減少、またはFVCが5％減少し、一酸化炭素（DLCO）の肺拡散能力が15％減少した。

予想生存期間は6か月以上です。

適切な骨髄、肝臓、腎臓、肺、心臓、および凝固機能。以下のように定義されます。

• 定期的な採血前7日以内に輸血および成長因子を使用していない骨髄機能：ヘモグロビン（Hb）≧80g/L、好中球数（ANC）≧1.5×109/L、血小板数（PLT）≧50×109/L ;
• 腎機能：水分補給補助なしでクレアチニンクリアランス（CCr）≧50ml/分、血清クレアチニン≦正常上限値の1.5倍。
• 肝機能：血清ALTおよびASTが正常上限の2.5倍以下、総ビリルビンが正常上限の1.5倍以下。
• 肺機能: 室内換気条件下で、無酸素状態の血中酸素飽和度は 92% 以上。臨床的に重大な胸水はありませんでした。
• 心機能: 左心室駆出率 ≥ 40%。心エコー検査により、臨床的に重大な心嚢液貯留がないことが確認されました。 ECG には臨床的に重大な異常は見つかりませんでした。

スクリーニング期間中、妊娠可能な女性被験者の血清妊娠検査結果は陰性でなければなりません（外科的に不妊手術を受けた女性、または少なくとも 2 年間閉経している女性は妊娠しにくいと見なされます）。 妊娠可能な女性被験者および男性被験者は、臨床研究期間中および最後の研究治療後 1 年以内に非常に効果的な避妊方法を使用しなければなりません。同時に、最後の治験治療後 1 年以内は生殖補助医療のために卵子（卵細胞、卵母細胞）/精子を提供しないことを約束する必要があります。

臨床試験に自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名します。

除外基準:

以下の除外基準のいずれかを満たす被験者は、この臨床研究に参加できません。

過去1年間に中等度から重度の肺高血圧症（心エコー検査による平均肺動脈圧>60 mmHg）などの重度の肺疾患を患っており、スクリーニング時に呼吸を補助するために酸素貯蔵マスク酸素療法または非侵襲的または侵襲的人工呼吸器を必要とする原発性中枢神経系リンパ腫; SLE対象者は、過去3か月以内にループス発症、活動性中枢神経系ループス、重度の溶血性貧血、重度の血小板減少性紫斑病、重度の好中球減少症、重度の心筋損傷、重度のループス肺炎または肺出血、重度のループス肝炎、重度のループスを患った対象を除外する必要があります。血管炎;

重度のループス腎炎、重度のネフローゼ症候群などの重度の腎臓病を合併します。重度は次のように定義されます。

• 指定された期間内に次のいずれかの治療を受けたことがある: 過去に腎移植を受けたことがある。スクリーニング前の3か月以内に透析または血漿交換を行っている。スクリーニング前1か月以内のパルス糖質コルチコイド療法（用量≧500 mg/日のプレドニゾンまたは同等用量の他の糖質コルチコイドとして定義される）。
• 研究中に次のいずれかの治療を受ける必要があります。 プロトコールで禁止されている薬剤を使用する必要がある。透析または血漿交換の必要性。腎臓移植が必要であるか、計画されている。

重度の心血管疾患の病歴。介入を必要とする症候性慢性心不全、過去6か月以内の急性心筋梗塞、不安定狭心症、重度の不整脈の病歴、脳卒中を含むがこれらに限定されない。またはニューヨーク心臓協会 (NYHA) グレード III ～ IV。 -対象適応症以外の他の自己免疫疾患の既往（例：多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（EGPA）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、関節リウマチ、クリオグロブリン血症血管炎、封入体筋炎（IBM）、抗糸球体基底膜疾患、ベーチェット病、または高安動脈炎など。薬物誘発性などの非IIMミオパチーの家族歴。ミオパチー、ヒト免疫不全ウイルス関連ミオパチー、甲状腺疾患、ミオパチー;腫瘍関連多発性筋炎/皮膚筋炎などの悪性腫瘍の病歴のある患者。 非黒色腫皮膚がん、子宮頸部上皮内がん、限局性前立腺がん、低段階膀胱がん、上皮内乳管がんを外科的に切除して治癒した患者、または過去2年間に再発の証拠なく回復した患者数年かかりますが治療の必要はありません。 F01または研究で使用される可能性のある薬剤の成分（フルダラビン、シクロホスファミド、トシリズマブを含む）に対して既知のアレルギー、過敏症、不耐症、または禁忌がある患者、または過去に重度のアレルギー反応を起こしたことがある患者;

リンパ除去前治療前の所定の期間内に以下の治療を受けた患者：

自家/同種造血幹細胞移植またはCAR-Tおよびその他の細胞療法を受けている。 2か月以内のグルココルチコイドパルス療法（プレドニゾン500 mg/日以上の用量、または他のグルココルチコイドの同等用量として定義）。 1か月以内にベリムマブまたはテリタシセプトなどの生物学的製剤による治療を受けている。 1か月以内に大手術を受けた、生ワクチンを受けた、またはその他の臨床研究治療を受けた。予防療法を除き、14日以内に全身性抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬による治療を必要とする制御不能な活動性感染症の存在。

プレドニゾンまたは同等のグルココルチコイドは、リンパ球枯渇の少なくとも 7 日前に 20 mg/日以下に減量する必要があります。 活動性 B 型肝炎 (HBV)、C 型肝炎 (HCV)、ヒト免疫不全ウイルス感染症 (HIV)、または梅毒感染症の合併。

適切な治療の完了に関係なく、スクリーニング時の活動性結核のリスク：スクリーニング時に研究者によって判断された活動性結核の兆候または症状（発熱、咳、寝汗、体重減少など）の存在。活動性結核を示す、スクリーニング時またはスクリーニング前の6か月以内の任意の時点で記録された胸部画像（胸部X線、胸部CTスキャンなど）。スクリーニング時のγ-インターフェロン放出検査陽性など、潜在性結核感染の証拠。スクリーニング中にプロトコールによって禁止されている薬物の組み合わせ/併用療法の使用。研究者が患者が研究に適していないと判断した状況。