F01 v léčbě autoimunitních onemocnění

Kritéria pro zařazení:

Aby se účastníci mohli zapsat do studie, musí splnit všechna následující kritéria pro zařazení:

Věk ≥18 a ≤65 let, pohlaví neomezeno.

Zvláštní kritéria pro různé indikace:

2.1 Pacienti se středně těžkou až těžkou aktivní SLE musí splňovat následující kritéria:

Diagnostika systémového lupus erythematodes (SLE) podle kritérií klasifikace SLE Evropské ligy proti revmatologii/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) (Aringer et al 2019) nejméně 6 měsíců před screeningem.

Pozitivní antinukleární protilátka a/nebo protilátka proti dvouvláknové DNA při screeningu.

Střední až závažná aktivita je definována jako: SLEDAI 2000 skóre ≥ 8 bodů při screeningu Onemocnění zůstává aktivní po alespoň 2 měsících používání standardního léčebného režimu SLE před screeningem.

Standardní režimy pro SLE zahrnují glukokortikoidy a/nebo antimalarika, kombinovaná imunosupresiva/imunomodulátory (včetně, aniž by byl výčet omezující, azathioprin, mykofenolát mofetil, leflunomid, iratimod, methotrexát, cyklofosfamid, mykofenolát mofetil, cyklosporin, takrolimus atd.). (včetně, aniž by byl výčet omezující, rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.).

2.2 Pacienti s relabujícím nebo refrakterním AAV by měli splňovat následující kritéria:

Klinická diagnostika granulomatózy s polyangitidou (GPA) a mikroskopickou polyangiitidou (MPA) podle definice na konferenci Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) v roce 2012; Alespoň jednu hlavní položku nebo alespoň tři další položky v Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) verze 3; Pozitivní anti-proteáza-3 (PR3-ANCA) nebo antimyeloperoxidáza (MPO-ANCA) při screeningu;

Recidivující/refrakterní je definována jako:

Subjekty s relapsem AAV: alespoň 1 recidiva onemocnění (definovaná jako přítomnost alespoň jedné důležité položky v hodnocení BVAS nebo alespoň 3 dalších položek) po alespoň 3 měsících léčby glukokortikoidy v kombinaci s imunosupresivy (cyklofosfamid, rituximab azathioprin, methotrexát, mykofenolát mofetil atd.) (skóre BVAS 0 a dávka glukokortikoidu ≤ 7,5 mg/den prednison nebo jiné ekvivalentní glukokortikoidní léky) nebo 1–2 nové položky ve dvou po sobě jdoucích hodnoceních) a k recidivě onemocnění došlo během 12 týdnů před na screening; Jedinci s refrakterními AAV: Glukokortikoidy kombinované s imunosupresivy (cyklofosfamid, rituximab, azathioprin, methotrexát, mykofenolát mofetil atd.) po dobu nejméně 3 měsíců nebyly účinné (skóre BVAS 0 a dávka glukokortikoidu ≤ 7,5 mg/den přednisonu nebo jiná ekvivalentní dávka přednisonu glukokortikoidní léky); 2.3 Pacienti se středně těžkou až těžkou aktivní IIM musí splňovat následující kritéria: Podle klasifikačních kritérií EULAR/ACR z roku 2017 je pravděpodobnost diagnózy IIM ≥55 % a je klasifikována jako dermatomyositida (DM), polymyositida (PM), nebo imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM) na základě věku při prvním nástupu, výkonnosti kůže a svalové síly, laboratorních testů a vlastností svalové biopsie;

Aktivita/závažnost onemocnění splňuje následující kritéria:

skóre MMT-8 ≤141 ze 150;

Jsou splněny alespoň 2 další výjimky CSM:

Celková aktivita hodnocená pacientem (na základě skóre vizuální analogové škály (VAS) ≥ 2 body (rozsah 0–10 bodů); Celková aktivita onemocnění hodnocená lékařem skóre VAS ≥ 2 body (rozsah 0–10 bodů); Skóre extramuskulární globální mobility VAS ≥2 body (rozsah 0-10 bodů), skóre dotazníku pro hodnocení zdraví (HAQ) ≥0,25 (rozsah 0-3). Alespoň 1 hladina svalového enzymu > 1,5násobek ULN. - Předchozí nesnášenlivost nebo nedostatečná odpověď na léčbu glukokortikoidy a alespoň jedním dalším imunosupresivem nebo modulátorem vyžadující: Léčba glukokortikoidy a alespoň 2 imunosupresivy (azathioprin, methotrexát, mykofenolát mofetil atd.) ve známých účinných dávkách po dobu alespoň 3 měsíců ; 2.4 Subjekty s relabující/refrakterní aktivní difuzní kožní systémovou sklerózou (dcSSc) musí splňovat následující kritéria:

- Diagnostikovaná systémová skleróza podle klasifikačních kritérií pro systémovou sklerózu (SSc) 2013 American College of Rheumatology/Evropská federace revmatologických společností (ACR/EULAR);

V souladu s difuzními kožními projevy podle kritérií definovaných LeRoyem et al. 1988, tj. rozsáhlá kožní fibróza s kožním postižením lokte a/nebo proximálního kolena; Koordinace intersticiálních plicních onemocnění (ILD) při screeningu se 45 % předpokládanou ≤ usilovnou vitální kapacitou (FVC) ≤ 70 % předpokládanou nebo 40 % předpokládanou ≤ difuzní kapacitou plic pro oxid uhelnatý (DLCO) ≤ 70 % předpokládanou recidivou/ refrakterní je definován jako relaps po selhání odpovědi na konvenční léčbu nebo remisi onemocnění.

Konvenční léčba znamená použití glukokortikoidů, cyklofosfamidu a alespoň jednoho imunosupresivního/modulačního léku po dobu 6 měsíců ≥, včetně azathioprinu, mykofenolát mofetilu, methotrexátu, leflunomidu, takrolimu, cyklosporinu, rituximabu, belimumabu atd., telitaciceptu.

- Aktivita je definována jako aktivita, která má alespoň jednu z následujících vlastností: Důkaz kožní progrese při screeningu, tj. ≥10% zvýšení skóre mRSS za posledních 6 měsíců;

Důkaz aktivity u některého z následujících intersticiálních plicních onemocnění (ILD) při screeningu:

Nově diagnostikované ILD během posledních 6 měsíců; 10% snížení FVC nebo 5% snížení FVC s 15% snížením difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO) u účastníků s předchozí ILD v posledních 6 měsících.

Očekávané přežití je delší než 6 měsíců.

Přiměřená funkce kostní dřeně, jater, ledvin, plic, srdce a koagulace, definovaná jako:

• Funkce kostní dřeně bez krevní transfuze a použití růstového faktoru během 7 dnů před běžným odběrem krve: hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/l, počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l, počet krevních destiček (PLT) ≥ 50×109/l ;
• Renální funkce: clearance kreatininu (CCr) ≥ 50 ml/min bez pomoci hydratace, sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu;
• Funkce jater: sérové ​​ALT a AST ≤ 2,5násobek horní hranice normy, celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy;
• Funkce plic: Za podmínek vnitřní ventilace je saturace krve kyslíkem v nekyslíkovém stavu ≥ 92 %; Nebyl pozorován žádný klinicky významný pleurální výpotek;
• Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory ≥ 40 %; Echokardiografie nepotvrdila žádný klinicky významný perikardiální výpotek., Na EKG nebyly nalezeny žádné klinicky významné abnormality;

Během období screeningu musí být výsledky těhotenského testu v séru fertilních žen negativní (ženy, které byly chirurgicky sterilizovány nebo byly v menopauze alespoň 2 roky, se považují za nefertilní). Plodné ženy a muži musí používat vysoce účinné antikoncepční metody po celou dobu klinické studie a do 1 roku po poslední studijní léčbě; Zároveň by měl být přijat závazek nedarovat vajíčka (vaječné buňky, oocyty)/spermie pro asistovanou reprodukci do 1 roku od poslední studijní léčby.

Dobrovolně se účastnit klinických studií a podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií vyloučení, nebudou do této klinické studie přijaty:

Závažné plicní onemocnění za poslední 1 rok, jako je středně závažná až závažná plicní hypertenze (echokardiografický průměrný tlak v plicnici > 60 mmHg), vyžadující masku se zásobou kyslíku, kyslíkovou terapii nebo neinvazivní nebo invazivní ventilátor k usnadnění dýchání při screeningu Primární lymfom centrálního nervového systému ; Subjekty se SLE musí vyloučit subjekty, které měly lupusovou krizi v posledních 3 měsících, aktivní lupus centrálního nervového systému, těžkou hemolytickou anémii, těžkou trombocytopenickou purpuru, těžkou neutropenii, závažné poškození myokardu, těžkou lupusovou pneumonii nebo plicní krvácení, těžkou lupusovou hepatitidu, těžkou vaskulitida;

V kombinaci se závažným onemocněním ledvin, včetně těžké lupusové nefritidy, těžkého nefrotického syndromu atd. Závažné je definováno jako:

• Během stanovené doby jste podstoupil/a některou z následujících léčeb: předchozí transplantaci ledviny; Dialýza nebo plazmaferéza do 3 měsíců před screeningem; Pulzní léčba glukokortikoidy (definovaná jako dávka ≥ 500 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiných glukokortikoidů) během 1 měsíce před screeningem;
• Potřeba podstoupit během studie některou z následujících léčeb: Potřeba používat protokolem zakázanou medikaci; Potřeba dialýzy nebo plazmaferézy; Transplantace ledvin je nutná nebo plánovaná.

Závažné kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné: symptomatického chronického srdečního selhání vyžadujícího intervenci, akutního infarktu myokardu v posledních 6 měsících, nestabilní anginy pectoris, těžké arytmie v anamnéze, mrtvice; nebo New York Heart Association (NYHA) stupeň III~IV; Anamnéza jiných autoimunitních onemocnění kromě těch pro cílovou indikaci, včetně eozinofilní granulomatózy s polyangitidou (EGPA), Henoch-Schoenleinova purpura, revmatoidní artritida, kryoglobulinemická vaskulitida, myositida s inkluzními tělísky (IBM), antiglomerulární onemocnění bazální membrány, Behcetova choroba nebo Takayasuova arteritida atd.; Rodinná anamnéza myopatií jiných než IIM, jako jsou léky vyvolané; myopatie, myopatie spojené s virem lidské imunodeficience, onemocnění štítné žlázy a myopatie; Pacienti s malignitou v anamnéze, včetně polymyozitidy/dermatomyozitidy související s nádorem. Pacienti, kteří byli chirurgicky resekováni a vyléčeni pro nemelanomový karcinom kůže, karcinom in situ děložního čípku, lokalizovaný karcinom prostaty, karcinom močového měchýře v nízkém stadiu, duktální karcinom in situ, nebo pacienti, kteří se uzdravili bez známek recidivy v posledních dvou let a nevyžadují léčbu; Pacienti se známými alergiemi, přecitlivělostí, intolerancí nebo kontraindikacemi na F01 nebo jakoukoli složku léků, které mohou být použity ve studii (včetně fludarabinu, cyklofosfamidu, tocilizumabu), nebo pacienti, kteří měli v minulosti závažnou alergickou reakci;

Pacienti, kteří v předepsaném časovém rámci před zahájením léčby lymfodeplecí podstoupili následující léčbu:

Přijatá autologní/alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo CAR-T a jiná buněčná terapie; Pulzní léčba glukokortikoidy do 2 měsíců (definovaná jako dávka ≥500 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiných glukokortikoidů); byli během 1 měsíce léčeni biologickými látkami, jako je belimumab nebo telitacicept; podstoupil velký chirurgický zákrok, dostal živou vakcínu nebo podstoupil jinou léčbu v rámci klinické studie během 1 měsíce; Přítomnost nekontrolované aktivní infekce vyžadující léčbu systémovými antibiotiky, antivirotiky nebo antimykotiky do 14 dnů, s výjimkou profylaktické léčby.

prednison nebo ekvivalentní glukokortikoidy by měly být sníženy na ≤20 mg/den nejméně 7 dní před lymfodeplecí Souběžná aktivní hepatitida B (HBV), hepatitida C (HCV), infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo infekce syfilis.

Riziko aktivní tuberkulózy při screeningu, bez ohledu na dokončení adekvátní léčby: přítomnost známek nebo příznaků aktivní tuberkulózy (jako je horečka, kašel, noční pocení a ztráta hmotnosti) podle posouzení zkoušejícího při screeningu; Zobrazování hrudníku (např. rentgen hrudníku, CT vyšetření hrudníku) dokumentované při screeningu nebo kdykoli během 6 měsíců před screeningem ukazujícím na aktivní tuberkulózu; Důkaz latentní tuberkulózní infekce, jako je pozitivní test uvolňování γ-interferonu, při screeningu; Použití kombinací léčiv/kombinovaných terapií zakázaných protokolem během screeningu; Jakékoli situace, o kterých se zkoušející domnívá, že pacienti nejsou pro studii vhodní.