F01 no Tratamento de Doenças Autoimunes

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem inscritos no estudo:

Idade ≥18 e ≤65 anos, sexo ilimitado.

Critérios especiais para diferentes indicações:

2.1 Pacientes com LES ativo moderado a grave precisam atender aos seguintes critérios:

Diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico (LES) de acordo com os critérios de classificação de LES da European League Against Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) (Aringer et al 2019) pelo menos 6 meses antes da triagem.

Anticorpo antinuclear positivo e/ou anticorpo anti-DNA de fita dupla na triagem.

Atividade moderada a grave é definida como: Pontuação SLEDAI 2000 ≥ 8 pontos na triagem A doença permanece ativa após pelo menos 2 meses de uso do regime de tratamento padrão do LES antes da triagem.

Os regimes padrão para LES incluem glicocorticóides e/ou antimaláricos, imunossupressores/imunomoduladores combinados (incluindo, entre outros, azatioprina, micofenolato mofetil, leflunomida, iratimod, metotrexato, ciclofosfamida, micofenolato mofetil, ciclosporina, tacrolimus, etc.) e/ou agentes biológicos (incluindo, mas não limitado a, rituximabe, belimumabe, telitacicept, etc.).

2.2 Pacientes com VAA recidivante ou refratária devem atender aos seguintes critérios:

Diagnóstico clínico de granulomatose com poliangite (GPA) e poliangiite microscópica (MPA), conforme definido pela Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) de 2012; Pelo menos um item principal, ou pelo menos três outros itens, no Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) versão 3; Anti-protease-3 (PR3-ANCA) ou antimieloperoxidase (MPO-ANCA) positivo na triagem;

Recidivante/refratário é definido como:

Indivíduos com VAA recidivante: Pelo menos 1 recorrência da doença (definida como a presença de pelo menos um item importante na avaliação BVAS, ou pelo menos 3 outros itens) após pelo menos 3 meses de tratamento com glicocorticóides em combinação com imunossupressores (ciclofosfamida, rituximabe , azatioprina, metotrexato, micofenolato de mofetil, etc.) (pontuação BVAS 0 e dose de glicocorticóide ≤ 7,5 mg/dia de prednisona ou outros medicamentos glicocorticóides equivalentes) ou 1-2 novos itens em duas avaliações consecutivas), e recorrência da doença ocorreu nas 12 semanas anteriores para triagem; Indivíduos com VAA refratária: Glicocorticóides combinados com imunossupressores (ciclofosfamida, rituximabe, azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetil, etc.) por pelo menos 3 meses não foram eficazes (pontuação BVAS de 0 e dose de glicocorticóide ≤ 7,5 mg/dia de prednisona ou outro equivalente medicamentos glicocorticóides); 2.3 Pacientes com MII ativa moderada a grave precisam atender aos seguintes critérios: De acordo com os critérios de classificação EULAR/ACR de 2017, a probabilidade de diagnosticar MII é ≥55% e é classificada como dermatomiosite (DM), polimiosite (PM), ou miopatia necrosante imunomediada (IMNM) com base na idade de início, desempenho de força cutânea e muscular, exames laboratoriais e características de biópsia muscular;

A atividade/gravidade da doença atende aos seguintes critérios:

Pontuação MMT-8 ≤141 em 150;

Pelo menos 2 das outras exceções de CSMs são atendidas:

Atividade geral avaliada pelo paciente (com base na pontuação da escala visual analógica (VAS) ≥2 pontos (variação de 0 a 10 pontos); Pontuação VAS da atividade geral da doença avaliada pelo médico ≥2 pontos (variação de 0 a 10 pontos); Pontuação VAS de mobilidade global extramuscular ≥2 pontos (variação de 0 a 10 pontos); pontuação do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ) ≥0,25 (variação de 0 a 3). Pelo menos 1 nível de enzima muscular > 1,5 vezes o LSN. - Intolerância prévia ou resposta inadequada ao tratamento com glicocorticóides e pelo menos um outro imunossupressor ou modulador, exigindo que: Tratamento com glicocorticóides e pelo menos 2 imunossupressores (azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetil, etc.) em doses eficazes conhecidas por pelo menos 3 meses ; 2.4 Indivíduos com esclerose sistêmica cutânea difusa ativa recidivante/refratária (dcSSc) precisam atender aos seguintes critérios:

- Esclerose sistêmica diagnosticada de acordo com os critérios de classificação do American College of Rheumatology/European Federation of Rheumatological Societies (ACR/EULAR) de 2013 para esclerose sistêmica (ES);

Consistente com manifestações cutâneas difusas segundo critérios definidos por LeRoy et al. 1988, ou seja, extensa fibrose cutânea com envolvimento cutâneo do cotovelo e/ou joelho proximal; Coordenação de doenças pulmonares intersticiais (DPI) na triagem com 45% do previsto ≤ capacidade vital forçada (CVF) ≤ 70% do previsto, ou 40% do previsto ≤ capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) ≤ 70% do previsto Recidiva/ refratário é definido como recidiva após falha na resposta à terapia convencional ou remissão da doença.

O tratamento convencional refere-se ao uso de glicocorticóides, ciclofosfamida e pelo menos um medicamento imunossupressor/modulador por 6 meses ≥, incluindo azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, rituximabe, belimumabe, telitacicept, etc.

- A atividade é definida como tendo pelo menos um dos seguintes: Evidência de progressão da pele na triagem, ou seja, um aumento ≥10% na pontuação mRSS nos últimos 6 meses;

Evidência de atividade em qualquer uma das seguintes doenças pulmonares intersticiais (DPI) na triagem:

DPI recentemente diagnosticada nos últimos 6 meses; Redução de 10% na CVF ou redução de 5% na CVF com diminuição de 15% na capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) em participantes com DPI prévia nos últimos 6 meses.

A sobrevida esperada é superior a 6 meses.

Função adequada da medula óssea, fígado, rim, pulmão, coração e coagulação, definida como:

• Função da medula óssea sem transfusão de sangue e uso de fator de crescimento dentro de 7 dias antes do sangue de rotina: hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L, contagem de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 50×109/L ;
• Função renal: depuração de creatinina (CCr) ≥ 50 ml/min sem auxílio de hidratação, creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal;
• Função hepática: ALT e AST séricas ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal, bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal;
• Função pulmonar: Em condições de ventilação interna, a saturação de oxigênio no sangue no estado sem oxigênio é ≥ 92%; Não houve derrame pleural clinicamente significativo;
• Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 40%; A ecocardiografia não confirmou derrame pericárdico clinicamente significativo., Nenhuma anormalidade clinicamente significativa foi encontrada no ECG;

Durante o período de triagem, os resultados dos testes séricos de gravidez de mulheres férteis devem ser negativos (mulheres que foram esterilizadas cirurgicamente ou que estão na menopausa há pelo menos 2 anos são consideradas não férteis). Mulheres férteis e homens devem usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante todo o período do estudo clínico e dentro de 1 ano após o último tratamento do estudo; Ao mesmo tempo, deve ser assumido o compromisso de não doar óvulos (óvulos, oócitos)/espermatozoides para reprodução assistida no prazo de 1 ano após o último tratamento do estudo.

Participar voluntariamente de ensaios clínicos e assinar o consentimento informado.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão admitidos neste estudo clínico:

Doença pulmonar grave no último 1 ano, como hipertensão pulmonar moderada a grave (pressão média ecocardiográfica da artéria pulmonar > 60 mmHg), necessitando de oxigenoterapia com máscara de armazenamento de oxigênio ou ventilador não invasivo ou invasivo para auxiliar a respiração na triagem Linfoma primário do sistema nervoso central ; Indivíduos com LES precisam excluir indivíduos que tiveram crise de lúpus nos últimos 3 meses, lúpus ativo do sistema nervoso central, anemia hemolítica grave, púrpura trombocitopênica grave, neutropenia grave, dano miocárdico grave, pneumonia lúpica grave ou hemorragia pulmonar, hepatite lúpica grave, vasculite;

Combinado com doença renal grave, incluindo nefrite lúpica grave, síndrome nefrótica grave, etc. Grave é definido como:

• Ter recebido algum dos seguintes tratamentos dentro do tempo especificado: Transplante renal anterior; Diálise ou plasmaférese nos 3 meses anteriores à triagem; Terapia com glicocorticóides de pulso (definida como uma dose ≥ 500 mg/d de prednisona ou dose equivalente de outros glicocorticóides) dentro de 1 mês antes da triagem;
• Necessidade de receber um dos seguintes tratamentos durante o estudo: Necessidade de usar medicamentos proibidos pelo protocolo; Necessidade de diálise ou plasmaférese; O transplante renal é necessário ou planejado.

História de doença cardiovascular grave, incluindo, mas não se limitando a: insuficiência cardíaca crônica sintomática que requer intervenção, infarto agudo do miocárdio nos últimos 6 meses, angina instável, história de arritmia grave, acidente vascular cerebral; ou grau III~IV da New York Heart Association (NYHA); História de outras doenças autoimunes além daquelas para a indicação alvo, incluindo granulomatose eosinofílica com poliangite (EGPA), púrpura de Henoch-Schoenlein, artrite reumatóide, vasculite por crioglobulinemia, miosite por corpos de inclusão (IBM), doença anti-membrana basal glomerular, doença de Behcet ou arterite de Takayasu, etc; História familiar de miopatias não IIM, como as induzidas por medicamentos; miopatias, miopatias associadas ao vírus da imunodeficiência humana, doenças da tiróide e miopatias; Pacientes com histórico de malignidade, incluindo polimiosite/dermatomiosite relacionada a tumor. Pacientes que foram ressecados cirurgicamente e curados de câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata localizado, câncer de bexiga em estágio inferior, carcinoma ductal in situ ou pacientes que se recuperaram sem evidência de recorrência nos últimos dois anos e não necessitam de tratamento; Pacientes com alergias conhecidas, hipersensibilidade, intolerância ou contraindicações ao F01 ou qualquer ingrediente dos medicamentos que possam ser usados ​​no estudo (incluindo fludarabina, ciclofosfamida, tocilizumabe) ou pacientes que tiveram reação alérgica grave no passado;

Pacientes que receberam os seguintes tratamentos dentro do prazo prescrito antes do pré-tratamento da linfodepleção:

Recebeu transplante autólogo/alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou CAR-T e outras terapias celulares; Terapia com glicocorticóide de pulso dentro de 2 meses (definida como uma dose ≥500 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outros glicocorticóides); Foram tratados com produtos biológicos como belimumabe ou telitacicept dentro de 1 mês; Recebeu cirurgia de grande porte, recebeu vacina viva ou recebeu outro tratamento de estudo clínico dentro de 1 mês; Presença de infecção ativa não controlada que requer tratamento com antibióticos sistêmicos, antivirais ou antifúngicos em até 14 dias, exceto terapia profilática.

prednisona ou glicocorticóides equivalentes devem ser reduzidos para ≤20 mg/dia pelo menos 7 dias antes da linfodepleção. Hepatite B (HBV) ativa concomitante, hepatite C (HCV), infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção por sífilis.

Risco de tuberculose ativa na triagem, independentemente da conclusão do tratamento adequado: presença de sinais ou sintomas de tuberculose ativa (como febre, tosse, suores noturnos e perda de peso) conforme julgado pelo investigador na triagem; Imagens de tórax (por exemplo, radiografia de tórax, tomografia computadorizada de tórax) documentadas na triagem ou a qualquer momento nos 6 meses anteriores à triagem mostrando tuberculose ativa; Evidência de infecção latente por tuberculose, como teste de liberação de interferon γ positivo, na triagem; Uso de combinações de medicamentos/terapias combinadas proibidas pelo protocolo durante a triagem; Quaisquer situações que o investigador acredite que os pacientes não sejam adequados para o estudo.