F01 in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Teilnehmer alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

Alter ≥18 und ≤65 Jahre, Geschlecht unbegrenzt.

Besondere Kriterien für verschiedene Indikationen:

2.1 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem SLE müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

Diagnose von systemischem Lupus erythematodes (SLE) gemäß den SLE-Klassifizierungskriterien der European League Against Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) (Aringer et al. 2019) mindestens 6 Monate vor dem Screening.

Positiver antinukleärer Antikörper und/oder anti-doppelsträngiger DNA-Antikörper beim Screening.

Eine mäßige bis schwere Aktivität ist definiert als: SLEDAI 2000-Score ≥ 8 Punkte beim Screening. Die Krankheit bleibt nach mindestens 2-monatiger Anwendung des Standard-SLE-Behandlungsschemas vor dem Screening aktiv.

Zu den Standardtherapien für SLE gehören Glukokortikoide und/oder Antimalariamittel, kombinierte Immunsuppressiva/Immunmodulatoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Leflunomid, Iratimod, Methotrexat, Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil, Cyclosporin, Tacrolimus usw.) und/oder biologische Wirkstoffe (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.).

2.2 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem AAV sollten die folgenden Kriterien erfüllen:

Klinische Diagnose einer Granulomatose mit Polyangitis (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA) gemäß der Definition der Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) 2012; Mindestens ein Hauptelement oder mindestens drei weitere Elemente im Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) Version 3; Positive Anti-Protease-3 (PR3-ANCA) oder Antimyeloperoxidase (MPO-ANCA) beim Screening;

Rezidiviert/refraktär ist definiert als:

Patienten mit rezidivierendem AAV: Mindestens 1 Krankheitsrezidiv (definiert als das Vorhandensein von mindestens einem wichtigen Punkt in der BVAS-Bewertung oder mindestens 3 anderen Punkten) nach mindestens 3-monatiger Behandlung mit Glukokortikoiden in Kombination mit Immunsuppressiva (Cyclophosphamid, Rituximab). , Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil usw.) (BVAS-Score 0 und Glukokortikoid-Dosis ≤ 7,5 mg/Tag Prednison oder andere gleichwertige Glukokortikoid-Medikamente) oder 1–2 neue Elemente in zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen) und ein Wiederauftreten der Krankheit innerhalb von 12 Wochen zuvor aufgetreten ist zum Screening; Patienten mit refraktärem AAV: Glukokortikoide in Kombination mit Immunsuppressiva (Cyclophosphamid, Rituximab, Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil usw.) über mindestens 3 Monate waren nicht wirksam (BVAS-Wert 0 und Glukokortikoiddosis ≤ 7,5 mg/Tag Prednison oder ein anderes Äquivalent). Glukokortikoid-Medikamente); 2.3 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver IIM müssen die folgenden Kriterien erfüllen: Gemäß den EULAR/ACR-Klassifizierungskriterien von 2017 beträgt die Wahrscheinlichkeit, eine IIM zu diagnostizieren, ≥55 % und sie wird als Dermatomyositis (DM), Polymyositis (PM), oder immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), basierend auf dem Alter beim ersten Auftreten, der Haut- und Muskelkraftleistung, Labortests und Muskelbiopsiemerkmalen;

Krankheitsaktivität/Schweregrad erfüllt die folgenden Kriterien:

MMT-8-Score ≤141 von 150;

Mindestens zwei der anderen CSM-Ausnahmen sind erfüllt:

Vom Patienten beurteilte Gesamtaktivität (basierend auf der visuellen Analogskala (VAS)-Score ≥2 Punkte (Bereich 0–10 Punkte); vom Arzt beurteilte allgemeine Krankheitsaktivität (VAS-Score) ≥2 Punkte (Bereich 0–10 Punkte); Extramuskuläre globale Mobilität VAS-Score ≥2 Punkte (Bereich 0-10 Punkte); Score im Health Assessment Questionnaire (HAQ) ≥0,25 (Bereich 0-3). Mindestens 1 Muskelenzymspiegel > 1,5-faches ULN. - Vorherige Unverträglichkeit oder unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung mit Glukokortikoiden und mindestens einem anderen Immunsuppressivum oder Modulator, was Folgendes erfordert: Behandlung mit Glukokortikoiden und mindestens 2 Immunsuppressiva (Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil usw.) in bekanntermaßen wirksamen Dosen für mindestens 3 Monate ; 2.4 Patienten mit rezidivierter/refraktärer aktiver diffuser kutaner systemischer Sklerose (dcSSc) müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

- Diagnose einer systemischen Sklerose gemäß den Klassifizierungskriterien für systemische Sklerose (SSc) des American College of Rheumatology/European Federation of Rheumatological Societies (ACR/EULAR) 2013;

Im Einklang mit diffusen Hautmanifestationen gemäß den von LeRoy et al. definierten Kriterien. 1988, d. h. ausgedehnte Hautfibrose mit Hautbefall des Ellenbogens und/oder des proximalen Knies; Koordination interstitieller Lungenerkrankungen (ILD) beim Screening mit 45 % der Vorhersage ≤ forcierte Vitalkapazität (FVC) ≤ 70 % der Vorhersage oder 40 % der Vorhersage ≤ Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤ 70 % der Vorhersage Rezidiv/ Als refraktär wird ein Rückfall nach fehlendem Ansprechen auf die konventionelle Therapie oder Remission der Erkrankung definiert.

Konventionelle Behandlung bezieht sich auf die Verwendung von Glukokortikoiden, Cyclophosphamid und mindestens einem immunsuppressiven/modulierenden Arzneimittel über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten, einschließlich Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin, Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.

- Aktivität ist definiert als mindestens eine der folgenden Eigenschaften: Nachweis einer Hautprogression beim Screening, d. h. ein Anstieg des mRSS-Scores um ≥ 10 % in den letzten 6 Monaten;

Nachweis einer Aktivität bei einer der folgenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) beim Screening:

Neu diagnostizierte ILD innerhalb der letzten 6 Monate; 10 % Reduzierung der FVC oder 5 % Reduzierung der FVC mit einer 15 %igen Verringerung der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) bei Teilnehmern mit vorheriger ILD in den letzten 6 Monaten.

Die erwartete Überlebenszeit beträgt mehr als 6 Monate.

Ausreichende Knochenmarks-, Leber-, Nieren-, Lungen-, Herz- und Gerinnungsfunktion, definiert als:

• Knochenmarksfunktion ohne Bluttransfusion und Verwendung von Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen vor der routinemäßigen Blutentnahme: Hämoglobin (Hb) ≥ 80 g/L, Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 50×109/L ;
• Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 50 ml/min ohne Flüssigkeitszufuhr, Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts;
• Leberfunktion: Serum-ALT und AST ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts, Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts;
• Lungenfunktion: Unter Raumlüftungsbedingungen beträgt die Blutsauerstoffsättigung im sauerstofffreien Zustand ≥ 92 %; Es gab keinen klinisch signifikanten Pleuraerguss;
• Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 40 %; Die Echokardiographie bestätigte keinen klinisch signifikanten Perikarderguss., Im EKG wurden keine klinisch signifikanten Auffälligkeiten festgestellt;

Während des Screening-Zeitraums müssen die Serumschwangerschaftstestergebnisse fruchtbarer weiblicher Probanden negativ sein (Frauen, die chirurgisch sterilisiert wurden oder sich seit mindestens 2 Jahren in den Wechseljahren befinden, gelten als nicht fruchtbar). Fruchtbare weibliche und männliche Probanden müssen während des gesamten klinischen Studienzeitraums und innerhalb eines Jahres nach der letzten Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden; Gleichzeitig sollte eine Verpflichtung eingegangen werden, innerhalb eines Jahres nach der letzten Studienbehandlung keine Eizellen (Eizellen, Eizellen)/Spermien zur assistierten Reproduktion zu spenden.

Nehmen Sie freiwillig an klinischen Studien teil und unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, werden nicht zu dieser klinischen Studie zugelassen:

Schwere Lungenerkrankung im letzten Jahr, wie mittelschwere bis schwere pulmonale Hypertonie (echokardiographischer mittlerer Lungenarteriendruck > 60 mmHg), die eine Sauerstoffspeichermaske, eine Sauerstofftherapie oder ein nicht-invasives oder invasives Beatmungsgerät zur Unterstützung der Atmung beim Screening erfordert. Primäres Lymphom des Zentralnervensystems ; SLE-Patienten müssen Personen ausschließen, die in den letzten 3 Monaten eine Lupuskrise, einen aktiven Lupus des Zentralnervensystems, eine schwere hämolytische Anämie, eine schwere thrombozytopenische Purpura, eine schwere Neutropenie, eine schwere Myokardschädigung, eine schwere Lupuspneumonie oder Lungenblutung oder eine schwere Lupushepatitis hatten Vaskulitis;

Kombiniert mit einer schweren Nierenerkrankung, einschließlich schwerer Lupusnephritis, schwerem nephrotischem Syndrom usw. Schwer ist definiert als:

• Sie haben innerhalb der angegebenen Zeit eine der folgenden Behandlungen erhalten: Vorherige Nierentransplantation; Dialyse oder Plasmapherese innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening; Pulsierte Glukokortikoidtherapie (definiert als eine Dosis ≥ 500 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis anderer Glukokortikoide) innerhalb eines Monats vor dem Screening;
• Sie müssen während der Studie eine der folgenden Behandlungen erhalten: Notwendigkeit, im Protokoll verbotene Medikamente zu verwenden; Notwendigkeit einer Dialyse oder Plasmapherese; Eine Nierentransplantation ist erforderlich oder geplant.

Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: symptomatische chronische Herzinsuffizienz, die einen Eingriff erfordert, akuter Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte, Schlaganfall; oder Grad III–IV der New York Heart Association (NYHA); Vorgeschichte anderer Autoimmunerkrankungen als diejenigen für die Zielindikation, einschließlich eosinophiler Granulomatose mit Polyangitis (EGPA), Henoch-Schoenlein-Purpura, rheumatoider Arthritis, Kryoglobulinämie-Vaskulitis, Einschlusskörperchen-Myositis (IBM), antiglomerulärer Basalmembranerkrankung, Behcet-Krankheit oder Takayasus Arteriitis usw.; Familienanamnese von Nicht-IIM-Myopathien, wie z. B. medikamenteninduzierten; Myopathien, mit dem humanen Immundefizienzvirus assoziierte Myopathien, Schilddrüsenerkrankungen und Myopathien; Patienten mit bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, einschließlich tumorbedingter Polymyositis/Dermatomyositis. Patienten, bei denen eine chirurgische Resektion und Heilung von nicht-melanozytärem Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, lokalisiertem Prostatakrebs, Blasenkrebs im unteren Stadium, duktalem Karzinom in situ durchgeführt wurde, oder Patienten, die sich in den letzten beiden Jahren ohne Anzeichen eines Wiederauftretens erholt haben Jahre und erfordern keine Behandlung; Patienten mit bekannten Allergien, Überempfindlichkeit, Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen gegenüber F01 oder einem der Inhaltsstoffe von Arzneimitteln, die in der Studie verwendet werden können (einschließlich Fludarabin, Cyclophosphamid, Tocilizumab) oder Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine schwere allergische Reaktion aufgetreten ist;

Patienten, die innerhalb des vorgeschriebenen Zeitrahmens vor der Vorbehandlung mit Lymphodepletion die folgenden Behandlungen erhalten haben:

Erhaltene autologe/allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder CAR-T und andere Zelltherapie; Pulsierte Glukokortikoidtherapie innerhalb von 2 Monaten (definiert als eine Dosis von ≥500 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis anderer Glukokortikoide); innerhalb eines Monats mit Biologika wie Belimumab oder Telitacicept behandelt wurden; innerhalb eines Monats eine größere Operation, einen Lebendimpfstoff oder eine andere klinische Studienbehandlung erhalten haben; Vorliegen einer unkontrollierten aktiven Infektion, die eine Behandlung mit systemischen Antibiotika, antiviralen oder antimykotischen Arzneimitteln innerhalb von 14 Tagen erfordert, mit Ausnahme einer prophylaktischen Therapie.

Prednison oder gleichwertige Glukokortikoide sollten mindestens 7 Tage vor der Lymphodepletion auf ≤ 20 mg/Tag reduziert werden. Begleitende aktive Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Syphilis-Infektion.

Risiko einer aktiven Tuberkulose beim Screening, unabhängig vom Abschluss einer angemessenen Behandlung: Vorhandensein von Anzeichen oder Symptomen einer aktiven Tuberkulose (wie Fieber, Husten, Nachtschweiß und Gewichtsverlust), wie vom Prüfer beim Screening beurteilt; Bildgebung des Brustkorbs (z. B. Röntgenaufnahme des Brustkorbs, CT-Scan des Brustkorbs), die beim Screening oder zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening dokumentiert wird und eine aktive Tuberkulose zeigt; Nachweis einer latenten Tuberkulose-Infektion, z. B. ein positiver γ-Interferon-Freisetzungstest, beim Screening; Verwendung von im Protokoll verbotenen Arzneimittelkombinationen/Kombinationstherapien während des Screenings; Alle Situationen, in denen der Prüfer der Ansicht ist, dass die Patienten nicht für die Studie geeignet sind.