F01 autoimmuunisairauksien hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:

Ikä ≥18 ja ≤65 vuotta vanha, sukupuoli rajoittamaton.

Erityiskriteerit eri indikaatioille:

2.1 Potilaiden, joilla on keskivaikea tai vaikea aktiivinen SLE, on täytettävä seuraavat kriteerit:

Systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) diagnoosi European League Against Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE-luokituskriteerien mukaan (Aringer et al 2019) vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa.

Positiivinen antinukleaarinen vasta-aine ja/tai anti-kaksoisjuosteinen DNA-vasta-aine seulonnassa.

Keskivaikea tai vaikea aktiivisuus määritellään seuraavasti: SLEDAI 2000 pisteet ≥ 8 pistettä seulonnassa Sairaus pysyy aktiivisena vähintään 2 kuukauden SLE-standardin hoito-ohjelman käytön jälkeen ennen seulontaa.

SLE:n vakiohoito-ohjelmat sisältävät glukokortikoidit ja/tai malarialääkkeet, yhdistetyt immunosuppressantit/immunomodulaattorit (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, leflunomidi, iratimodi, metotreksaatti, syklofosfamidi, mykofenolaattimofetiili, tacromusl-tai biologiset aineet, tacrosl-tai. (mukaan lukien rituksimabi, belimumabi, telitasisepti jne.).

2.2 Potilaiden, joilla on uusiutunut tai refraktorinen AAV, tulee täyttää seuraavat kriteerit:

Granulomatoosin kliininen diagnoosi polyangiitin (GPA) ja mikroskooppisen polyangiitin (MPA) kanssa vuoden 2012 Chapel Hillin konsensuskonferenssin (CHCC) määritelmän mukaisesti; Ainakin yksi tärkeä kohde tai vähintään kolme muuta kohdetta Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) -versiossa 3; Positiivinen anti-proteaasi-3 (PR3-ANCA) tai antimyeloperoksidaasi (MPO-ANCA) seulonnassa;

Relapsoitunut / tulenkestävä määritellään seuraavasti:

Potilaat, joilla on uusiutunut AAV: Vähintään yksi sairauden uusiutuminen (määritelty vähintään yhden tärkeän kohdan esiintymiseksi BVAS-arvioinnissa tai vähintään kolmessa muussa kohdassa) vähintään 3 kuukauden glukokortikoidihoidon ja immunosuppressanttien (syklofosfamidi, rituksimabi) yhdistelmän jälkeen. , atsatiopriini, metotreksaatti, mykofenolaattimofetiili jne.) (BVAS-pistemäärä 0 ja glukokortikoidiannos ≤ 7,5 mg/vrk prednisonia tai muita vastaavia glukokortikoidilääkkeitä) tai 1-2 uutta tuotetta kahdessa peräkkäisessä arvioinnissa), ja tauti uusiutui 12 viikon sisällä. seulonta; Potilaat, joilla on refraktaarinen AAV: Glukokortikoidit yhdistettynä immunosuppressanteihin (syklofosfamidi, rituksimabi, atsatiopriini, metotreksaatti, mykofenolaattimofetiili jne.) vähintään 3 kuukauden ajan eivät ole olleet tehokkaita (BVAS-pistemäärä 0 ja glukokortikoidiannos ≤ 5 mg/vrk). glukokortikoidilääkkeet); 2.3 Potilaiden, joilla on keskivaikea tai vaikea aktiivinen IIM, tulee täyttää seuraavat kriteerit: Vuoden 2017 EULAR/ACR-luokituskriteerien mukaan IIM-diagnoosin todennäköisyys on ≥55 % ja se luokitellaan ihottumaan (DM), polymyosiittiin (PM), tai immuunivälitteinen nekrotisoiva myopatia (IMNM), joka perustuu ikään alkuvaiheessa, ihon ja lihasvoiman suorituskykyyn, laboratoriotesteihin ja lihasbiopsian ominaisuuksiin;

Sairauden aktiivisuus/vakavuus täyttää seuraavat kriteerit:

MMT-8 pisteet ≤141/150;

Ainakin kaksi muuta CSM-poikkeusta täyttyvät:

Potilaan arvioima kokonaisaktiivisuus (perustuu visuaalisen analogisen asteikon (VAS) pistemäärään ≥ 2 pistettä (vaihteluväli 0–10 pistettä); lääkärin arvioima kokonaissairausaktiivisuuden VAS-pistemäärä ≥ 2 pistettä (vaihteluväli 0–10 pistettä); lihaksen ulkopuolisen yleisen liikkuvuuden VAS-pisteet ≥2 pistettä (vaihteluväli 0-10 pistettä), Health Assessment Questionnaire (HAQ) -pistemäärä ≥0,25 (vaihteluväli 0-3). Vähintään 1 lihasentsyymitaso > 1,5 kertaa ULN. - Aikaisempi intoleranssi tai riittämätön vaste glukokortikoidihoitoon ja vähintään yhdelle muulle immunosuppressantille tai modulaattorille, mikä edellyttää, että: Hoito glukokortikoidilla ja vähintään kahdella immunosuppressantilla (atsatiopriini, metotreksaatti, mykofenolaattimofetiili jne.) tunnetuilla tehokkailla annoksilla vähintään 3 kuukauden ajan ; 2.4 Potilaiden, joilla on uusiutunut/refraktorinen aktiivinen diffuusi systeeminen ihoskleroosi (dcSSc), on täytettävä seuraavat kriteerit:

- Diagnosoitu systeeminen skleroosi vuoden 2013 American College of Rheumatology/European Federation of Rheumatological Societies (ACR/EULAR) systeemisen skleroosin (SSc) luokituskriteerien mukaan;

Yhdenmukainen diffuusien ihon ilmentymien kanssa LeRoyn et al. määrittelemien kriteerien mukaisesti. 1988, ts. laaja ihofibroosi, johon liittyy kyynärpään ja/tai proksimaalisen polven ihovaurio; Interstitiaalisten keuhkosairauksien (ILD) koordinointi seulonnassa: 45 % ennustettu ≤ pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) ≤ 70 % ennustettu tai 40 % ennustettu ≤ keuhkojen diffuusiokyky hiilimonoksidin suhteen (DLCO) ≤ 70 % ennustettu uusiutuminen refraktaarinen määritellään relapsiksi sen jälkeen, kun tavanomaiseen hoitoon ei saada vastetta tai taudin remissio.

Perinteinen hoito tarkoittaa glukokortikoidien, syklofosfamidin ja vähintään yhden immunosuppressiivisen/moduloivan lääkkeen käyttöä 6 kuukauden ajan ≥, mukaan lukien atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini, rituksimabi, belimumabi jne.

- Aktiivisuudella määritellään vähintään yksi seuraavista: Todiste ihon etenemisestä seulonnassa, eli ≥10 %:n nousu mRSS-pisteissä viimeisen 6 kuukauden aikana;

Näyttö aktiivisuudesta missä tahansa seuraavista interstitiaalisista keuhkosairaudista (ILD) seulonnassa:

Äskettäin diagnosoitu ILD viimeisen 6 kuukauden aikana; 10 % FVC:n lasku tai 5 % FVC:n lasku ja 15 %:n lasku keuhkojen hiilimonoksidin (DLCO) diffuusiokapasiteetissa osallistujilla, joilla on aiemmin ollut ILD viimeisen 6 kuukauden aikana.

Odotettu eloonjäämisaika on yli 6 kuukautta.

Riittävä luuytimen, maksan, munuaisten, keuhkojen, sydämen ja hyytymisen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

• Luuytimen toiminta ilman verensiirtoa ja kasvutekijän käyttöä 7 päivän sisällä ennen rutiininomaista verta: hemoglobiini (Hb) ≥ 80 g/l, neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 50 × 109/L ;
• Munuaisten toiminta: kreatiniinipuhdistuma (CCr) ≥ 50 ml/min ilman nesteytysapua, seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja;
• Maksan toiminta: seerumin ALAT ja ASAT ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja, kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja;
• Keuhkojen toiminta: Sisäilmanvaihtoolosuhteissa veren happisaturaatio ei-happitilassa on ≥ 92 %; Kliinisesti merkittävää pleuraeffuusiota ei ollut;
• Sydämen toiminta: Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 40 %; Ekokardiografia ei vahvistanut kliinisesti merkittävää perikardiaalista effuusiota. EKG:ssä ei havaittu kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia;

Seulontajakson aikana hedelmällisten naishenkilöiden seerumin raskaustestitulosten tulee olla negatiivisia (naiset, jotka on steriloitu kirurgisesti tai jotka ovat olleet vaihdevuosissa vähintään 2 vuotta, eivät ole hedelmällisiä). Hedelmällisten naisten ja miespuolisten koehenkilöiden on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko kliinisen tutkimuksen ajan ja vuoden kuluessa viimeisestä tutkimushoidosta; Samalla tulee sitoutua olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja)/siittiöitä avusteiseen lisääntymiseen vuoden kuluessa viimeisen tutkimushoidon jälkeen.

Osallistu kliinisiin tutkimuksiin vapaaehtoisesti ja allekirjoita tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöitä, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei hyväksytä tähän kliiniseen tutkimukseen:

Vaikea keuhkosairaus viimeisen vuoden aikana, kuten kohtalainen tai vaikea keuhkoverenpainetauti (kaikukardiografinen keskimääräinen keuhkovaltimon paine > 60 mmHg), joka vaatii happivarastomaskin happihoitoa tai ei-invasiivista tai invasiivista hengityslaitetta hengityksen auttamiseksi seulonnassa Primaari keskushermoston lymfooma ; SLE-potilaiden on suljettava pois henkilöt, joilla on ollut lupuskriisi viimeisen 3 kuukauden aikana, aktiivinen keskushermoston lupus, vaikea hemolyyttinen anemia, vaikea trombosytopeeninen purppura, vaikea neutropenia, vakava sydänlihasvaurio, vaikea lupuskeuhkokuume tai keuhkoverenvuoto, vaikea lupushepatiitti, vaikea vaskuliitti;

Yhdessä vakavan munuaissairauden kanssa, mukaan lukien vaikea lupusnefriitti, vaikea nefroottinen oireyhtymä jne. Vakava määritellään seuraavasti:

• olet saanut jonkin seuraavista hoidoista määritetyn ajan kuluessa: Aiempi munuaisensiirto; Dialyysi tai plasmafereesi 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa; Pulssiglukokortikoidihoito (määritelty annokseksi ≥ 500 mg/d prednisonia tai vastaavana annoksena muita glukokortikoideja) kuukauden sisällä ennen seulontaa;
• Tarve saada jompikumpi seuraavista hoidoista tutkimuksen aikana: Tarve käyttää protokollan mukaan kiellettyjä lääkkeitä; Dialyysin tai plasmafereesin tarve; Munuaisensiirto vaaditaan tai sitä suunnitellaan.

Aiempi vakava sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii väliintuloa, akuutti sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epästabiili angina pectoris, aiemmin ollut vaikea rytmihäiriö, aivohalvaus; tai New York Heart Associationin (NYHA) luokka III-IV; Aiemmin muita autoimmuunisairauksia kuin ne, jotka on tarkoitettu kohdeaiheeseen, mukaan lukien eosinofiilinen granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti (EGPA), Henoch-Schoenleinin purppura, nivelreuma, kryoglobulinemiavaskuliitti, inkluusiokappalemyosiitti (IBM), antiglomerulaarinen tyvikalvosairaus, Behcetin tauti tai Takayasun valtimotulehdus jne.; Suvussa ei-IIM-myopatiat, kuten lääkkeiden aiheuttamat; myopatiat, ihmisen immuunikatovirukseen liittyvät myopatiat, kilpirauhassairaudet ja myopatiat; Potilaat, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien kasvaimeen liittyvä polymyosiitti/dermatomyosiitti. Potilaat, jotka on leikattu kirurgisesti ja jotka on parannettu ei-melanoomasta ihosyövästä, kohdunkaulan karsinoomasta, paikallisesta eturauhassyövästä, matalavaiheisesta virtsarakon syövästä, duktaalisyövästä in situ, tai potilaat, jotka ovat parantuneet ilman todisteita uusiutumisesta viimeisen kahden aikana vuotta eivätkä vaadi hoitoa; Potilaat, joilla on tunnettuja allergioita, yliherkkyyttä, intoleranssia tai vasta-aiheita F01:lle tai tutkimuksessa mahdollisesti käytettävien lääkkeiden aineosille (mukaan lukien fludarabiini, syklofosfamidi, tosilitsumabi), tai potilaat, joilla on aiemmin ollut vaikea allerginen reaktio;

Potilaat, jotka ovat saaneet seuraavat hoidot määrätyn ajan kuluessa ennen lymfodepletio-esihoitoa:

Vastaanotettu autologinen/allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto tai CAR-T ja muu soluterapia; Pulssiglukokortikoidihoito 2 kuukauden sisällä (määritelty annokseksi ≥ 500 mg/vrk prednisonia tai vastaavana annoksena muita glukokortikoideja); on hoidettu biologisilla lääkkeillä, kuten belimumabilla tai telitasiseptillä 1 kuukauden kuluessa; saanut suuren leikkauksen, saanut elävän rokotteen tai saanut muuta kliinistä tutkimushoitoa kuukauden sisällä; Hallitsematon aktiivinen infektio, joka vaatii hoitoa systeemisillä antibiooteilla, viruslääkkeillä tai sienilääkkeillä 14 päivän sisällä, lukuun ottamatta profylaktista hoitoa.

prednisoni tai vastaavat glukokortikoidit tulee vähentää tasolle ≤ 20 mg/vrk vähintään 7 päivää ennen lymfodepletiota Samanaikainen aktiivinen hepatiitti B (HBV), hepatiitti C (HCV), ihmisen immuunikatovirusinfektio (HIV) tai kuppatulehdus.

Aktiivisen tuberkuloosin riski seulonnassa riippumatta riittävän hoidon päättymisestä: aktiivisen tuberkuloosin merkkien tai oireiden esiintyminen (kuten kuume, yskä, yöhikoilu ja laihtuminen) tutkijan seulonnassa arvioiden mukaan; Rintakehän kuvantaminen (esim. rintakehän röntgenkuvaus, rintakehän TT-skannaus), joka on dokumentoitu seulonnassa tai milloin tahansa 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa, joka osoittaa aktiivisen tuberkuloosin; Todisteet piilevästä tuberkuloosiinfektiosta, kuten positiivinen y-interferonin vapautumistesti, seulonnassa; Protokollan kieltämien lääkeyhdistelmien/yhdistelmähoitojen käyttö seulonnan aikana; Kaikki tilanteet, joissa tutkija uskoo, että potilaat eivät sovellu tutkimukseen.