F01 en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para inscribirse en el estudio:

Edad ≥18 y ≤65 años, sexo ilimitado.

Criterios especiales para diferentes indicaciones:

2.1 Los pacientes con LES activo de moderado a grave deben cumplir los siguientes criterios:

Diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) según los criterios de clasificación de LES de la Liga Europea Contra la Reumatología/Colegio Americano de Reumatología (EULAR/ACR) (Aringer et al 2019) al menos 6 meses antes de la selección.

Anticuerpo antinuclear positivo y / o anticuerpo anti-ADN bicatenario positivo en el cribado.

La actividad de moderada a grave se define como: Puntuación SLEDAI 2000 ≥ 8 puntos en el cribado La enfermedad permanece activa después de al menos 2 meses de uso del régimen de tratamiento estándar del LES antes del cribado.

Los regímenes estándar para el LES incluyen glucocorticoides y/o antipalúdicos, inmunosupresores/inmunomoduladores combinados (incluidos, entre otros, azatioprina, micofenolato de mofetilo, leflunomida, iratimod, metotrexato, ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, etc.) y/o agentes biológicos. (incluidos, entre otros, rituximab, belimumab, telitacicept, etc.).

2.2 Los pacientes con VAA en recaída o refractaria deben cumplir los siguientes criterios:

Diagnóstico clínico de granulomatosis con poliangitis (GPA) y poliangeítis microscópica (MPA) según lo definido por la Conferencia de Consenso de Chapel Hill (CHCC) de 2012; Al menos un ítem principal, o al menos otros tres ítems, en la versión 3 del Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS); Antiproteasa-3 (PR3-ANCA) o antimieloperoxidasa (MPO-ANCA) positiva en el cribado;

Recaída/refractario se define como:

Sujetos con AAV recaída: Al menos 1 recurrencia de la enfermedad (definida como la presencia de al menos un elemento importante en la evaluación BVAS, o al menos otros 3 elementos) después de al menos 3 meses de tratamiento con glucocorticoides en combinación con inmunosupresores (ciclofosfamida, rituximab , azatioprina, metotrexato, micofenolato de mofetilo, etc.) (puntuación BVAS 0 y dosis de glucocorticoides ≤ 7,5 mg/día de prednisona u otros glucocorticoides equivalentes) o 1-2 elementos nuevos en dos evaluaciones consecutivas), y la recurrencia de la enfermedad se produjo dentro de las 12 semanas anteriores al cribado; Sujetos con VAA refractaria: Los glucocorticoides combinados con inmunosupresores (ciclofosfamida, rituximab, azatioprina, metotrexato, micofenolato de mofetilo, etc.) durante al menos 3 meses no han sido efectivos (puntuación BVAS de 0 y dosis de glucocorticoides ≤ 7,5 mg/día de prednisona u otro equivalente). fármacos glucocorticoides); 2.3 Los pacientes con MII activa de moderada a grave deben cumplir los siguientes criterios: según los criterios de clasificación EULAR/ACR de 2017, la probabilidad de diagnosticar MII es ≥55% y se clasifica como dermatomiositis (DM), polimiositis (PM), o miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) según la edad de aparición por primera vez, el rendimiento de la fuerza de la piel y los músculos, las pruebas de laboratorio y las características de la biopsia muscular;

La actividad/gravedad de la enfermedad cumple con los siguientes criterios:

puntuación MMT-8 ≤141 de 150;

Se cumplen al menos 2 de las otras excepciones de CSM:

Actividad general evaluada por el paciente (basada en la puntuación de la escala visual analógica (EVA) ≥2 puntos (rango 0-10 puntos); actividad general de la enfermedad evaluada por el médico Puntuación VAS ≥2 puntos (rango 0-10 puntos); puntuación VAS de movilidad global extramuscular ≥2 puntos (rango 0-10 puntos); puntuación del Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ) ≥0,25 (rango 0-3). Al menos 1 nivel de enzima muscular > 1,5 veces el LSN. - Intolerancia previa o respuesta inadecuada al tratamiento con glucocorticoides y al menos otro inmunosupresor o modulador, requiriendo que: Tratamiento con glucocorticoides y al menos 2 inmunosupresores (azatioprina, metotrexato, micofenolato de mofetilo, etc.) a dosis efectivas conocidas durante al menos 3 meses ; 2.4 Los sujetos con esclerosis sistémica cutánea difusa activa (dcSSc) recidivante/refractaria deben cumplir los siguientes criterios:

- Esclerosis sistémica diagnosticada según los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología/Federación Europea de Sociedades Reumatológicas (ACR/EULAR) de 2013 para esclerosis sistémica (ES);

Consistente con manifestaciones cutáneas difusas según los criterios definidos por LeRoy et al. 1988, es decir, fibrosis cutánea extensa con afectación cutánea del codo y/o la rodilla proximal; Coordinación de enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) en el cribado con 45 % previsto ≤ capacidad vital forzada (FVC) ≤ 70 % previsto, o 40 % previsto ≤ capacidad de difusión de los pulmones para monóxido de carbono (DLCO) ≤ 70 % previsto Recaída/ refractario se define como una recaída después de la falta de respuesta a la terapia convencional o la remisión de la enfermedad.

El tratamiento convencional se refiere al uso de glucocorticoides, ciclofosfamida y al menos un fármaco inmunosupresor/modulador durante 6 meses ≥, incluyendo azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

- La actividad se define como tener al menos uno de los siguientes: Evidencia de progresión de la piel en la selección, es decir, un aumento ≥10% en la puntuación mRSS en los últimos 6 meses;

Evidencia de actividad en cualquiera de las siguientes enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) en el momento del cribado:

EPI recién diagnosticada en los últimos 6 meses; Reducción del 10% en la FVC o reducción del 5% en la FVC con una disminución del 15% en la capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) en participantes con EPI previa en los últimos 6 meses.

La supervivencia esperada es superior a 6 meses.

Función adecuada de la médula ósea, el hígado, los riñones, los pulmones, el corazón y la coagulación, definida como:

• Función de la médula ósea sin transfusión de sangre y uso de factor de crecimiento dentro de los 7 días anteriores a la sangre de rutina: hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L, recuento de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 50×109/L ;
• Función renal: aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 50 ml/min sin asistencia de hidratación, creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal;
• Función hepática: ALT y AST séricas ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal, bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal;
• Función pulmonar: en condiciones de ventilación interior, la saturación de oxígeno en sangre en estado sin oxígeno es ≥ 92%; No hubo derrame pleural clínicamente significativo;
• Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 40%; La ecocardiografía no confirmó ningún derrame pericárdico clínicamente significativo. No se encontraron anomalías clínicamente significativas en el ECG;

Durante el período de selección, los resultados de la prueba de embarazo en suero de mujeres fértiles deben ser negativos (las mujeres que han sido esterilizadas quirúrgicamente o han sido menopáusicas durante al menos 2 años se consideran no fértiles). Las mujeres y los hombres fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el período del estudio clínico y dentro de 1 año después del último tratamiento del estudio; Al mismo tiempo, se deberá asumir el compromiso de no donar óvulos (óvulos, ovocitos)/espermatozoides para reproducción asistida en el plazo de 1 año desde el último tratamiento del estudio.

Participar voluntariamente en ensayos clínicos y firmar consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no serán admitidos en este estudio clínico:

Enfermedad pulmonar grave en el último año, como hipertensión pulmonar de moderada a grave (presión media ecocardiográfica de la arteria pulmonar > 60 mmHg), que requiere oxigenoterapia con máscara de almacenamiento de oxígeno o ventilador invasivo o no invasivo para ayudar a respirar en el momento del cribado. Linfoma primario del sistema nervioso central. ; Los sujetos con LES deben excluir a los sujetos que hayan tenido crisis lúpica en los últimos 3 meses, lupus activo del sistema nervioso central, anemia hemolítica grave, púrpura trombocitopénica grave, neutropenia grave, daño miocárdico grave, neumonía lúpica grave o hemorragia pulmonar, hepatitis lúpica grave, vasculitis;

Combinado con enfermedad renal grave, incluida nefritis lúpica grave, síndrome nefrótico grave, etc. Grave se define como:

• Haber recibido alguno de los siguientes tratamientos dentro del tiempo especificado: Trasplante de riñón previo; Diálisis o plasmaféresis dentro de los 3 meses anteriores a la selección; Terapia con glucocorticoides en pulsos (definida como una dosis ≥ 500 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otros glucocorticoides) dentro del mes anterior a la selección;
• Necesidad de recibir cualquiera de los siguientes tratamientos durante el estudio: Necesidad de utilizar medicamentos prohibidos por el protocolo; Necesidad de diálisis o plasmaféresis; Se requiere o se planea un trasplante de riñón.

Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, que incluyen, entre otros: insuficiencia cardíaca crónica sintomática que requiere intervención, infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, antecedentes de arritmia grave, accidente cerebrovascular; o grado III ~ IV de la New York Heart Association (NYHA); Antecedentes de otras enfermedades autoinmunes distintas a las de la indicación de destino, incluyendo granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA), púrpura de Henoch-Schoenlein, artritis reumatoide, vasculitis por crioglobulinemia, miositis por cuerpos de inclusión (IBM), enfermedad de la membrana basal antiglomerular, enfermedad de Behcet o arteritis de Takayasu, etc.; Antecedentes familiares de miopatías no IIM, como las inducidas por fármacos; miopatías, miopatías asociadas al virus de la inmunodeficiencia humana, enfermedades de la tiroides y miopatías; Pacientes con antecedentes de malignidad, incluida polimiositis/dermatomiositis relacionada con tumores. Pacientes que han sido resecados quirúrgicamente y curados por cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer de próstata localizado, cáncer de vejiga en estadio bajo, carcinoma ductal in situ o pacientes que se han recuperado sin evidencia de recurrencia en los últimos dos. años y no requieren tratamiento; Pacientes con alergias conocidas, hipersensibilidad, intolerancia o contraindicaciones a F01 o cualquier ingrediente de los medicamentos que puedan usarse en el estudio (incluidos fludarabina, ciclofosfamida, tocilizumab), o pacientes que hayan tenido una reacción alérgica grave en el pasado;

Pacientes que hayan recibido los siguientes tratamientos dentro del plazo prescrito antes del pretratamiento de linfodepleción:

Recibió un trasplante autólogo/alogénico de células madre hematopoyéticas o CAR-T y otras terapias celulares; Terapia en pulsos con glucocorticoides dentro de los 2 meses (definida como una dosis de ≥500 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otros glucocorticoides); Haber sido tratado con productos biológicos como belimumab o telitacicept en el plazo de 1 mes; Recibió una cirugía mayor, recibió una vacuna viva o recibió otro tratamiento de estudio clínico dentro de 1 mes; Presencia de infección activa no controlada que requiera tratamiento con antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos dentro de los 14 días, excepto terapia profiláctica.

la prednisona o los glucocorticoides equivalentes deben reducirse a ≤20 mg/día al menos 7 días antes de la linfodepleción. Hepatitis B activa concomitante (VHB), hepatitis C (VHC), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por sífilis.

Riesgo de tuberculosis activa en el momento del cribado, independientemente de que se haya completado el tratamiento adecuado: presencia de signos o síntomas de tuberculosis activa (como fiebre, tos, sudores nocturnos y pérdida de peso) a juicio del investigador en el momento del cribado; Imágenes de tórax (p. ej., radiografía de tórax, tomografía computarizada de tórax) documentadas en el momento de la selección o en cualquier momento dentro de los 6 meses anteriores a la prueba que muestren tuberculosis activa; Evidencia de infección tuberculosa latente, como una prueba de liberación de interferón γ positiva, en el momento de la selección; Uso de combinaciones de medicamentos/terapias combinadas prohibidas por el protocolo durante la selección; Cualquier situación que el investigador crea que los pacientes no son adecuados para el estudio.