F01 az autoimmun betegségek kezelésében

Bevételi kritériumok:

A résztvevőknek teljesíteniük kell az alábbi felvételi kritériumok mindegyikét, hogy részt vehessenek a vizsgálatban:

Életkor ≥18 és ≤65 év, nem korlátlan.

Különböző indikációk speciális kritériumai:

2.1 A közepesen vagy súlyosan aktív SLE-ben szenvedő betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

A szisztémás lupus erythematosus (SLE) diagnózisa a European League Against Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE besorolási kritériumai szerint (Aringer et al 2019) legalább 6 hónappal a szűrés előtt.

Pozitív antinukleáris antitest és/vagy anti-duplaszálú DNS antitest a szűréskor.

A közepestől a súlyosig terjedő aktivitás a következőképpen definiálható: SLEDAI 2000 pontszám ≥ 8 pont a szűréskor A betegség a szűrést megelőzően legalább 2 hónapos standard SLE kezelési rend alkalmazása után aktív marad.

Az SLE standard kezelési rendjei közé tartoznak a glükokortikoidok és/vagy a malária elleni szerek, a kombinált immunszuppresszánsok/immunmodulátorok (beleértve, de nem kizárólagosan az azatioprin, mikofenolát-mofetil, leflunomid, iratimod, metotrexát, ciklofoszfamid, mikofenolát-mofetil, tacromusl és/vagy biológiai szerek. (beleértve, de nem kizárólagosan a rituximabot, belimumabot, telitaciceptet stb.).

2.2 A kiújult vagy refrakter AAV-ban szenvedő betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

A 2012-es Chapel Hill Konszenzus Konferencia (CHCC) által meghatározott poliangitisszel (GPA) és mikroszkopikus polyangiitisszel (MPA) járó granulomatózis klinikai diagnózisa; Legalább egy fő elem, vagy legalább három másik elem a Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) 3-as verziójában; Pozitív anti-proteáz-3 (PR3-ANCA) vagy antimieloperoxidáz (MPO-ANCA) a szűréskor;

A visszaesett/tűzálló a következőképpen definiálható:

Kiújult AAV-ban szenvedő alanyok: Legalább 1 betegség kiújulása (amely legalább egy fontos elem jelenléte a BVAS-értékelésben, vagy legalább 3 további elem) legalább 3 hónapig tartó glükokortikoid-kezelést követően immunszuppresszánsokkal (ciklofoszfamid, rituximab) kombinációban. , azatioprin, metotrexát, mikofenolát-mofetil stb.) (BVAS pontszám 0 és glükokortikoid dózis ≤ 7,5 mg/nap prednizon vagy más egyenértékű glükokortikoid gyógyszer) vagy 1-2 új elem két egymást követő értékelés során), és a betegség 12 héten belül kiújult. szűrésre; Refrakter AAV-ban szenvedő alanyok: Az immunszuppresszánsokkal (ciklofoszfamid, rituximab, azatioprin, metotrexát, mikofenolát-mofetil stb.) kombinált glükokortikoidok legalább 3 hónapja nem voltak hatásosak (BVAS pontszám 0 és glükokortikoid dózis ≤ 5 mg/nap). glükokortikoid gyógyszerek); 2.3 A közepesen vagy súlyosan aktív IIM-ben szenvedő betegeknek a következő kritériumoknak kell megfelelniük: A 2017-es EULAR/ACR besorolási kritériumok szerint az IIM diagnosztizálásának valószínűsége ≥55%, és dermatomyositis (DM), polymyositis (PM), vagy immun-mediált necrotizáló myopathia (IMNM) az életkor, a bőr és az izomerő teljesítménye, a laboratóriumi vizsgálatok és az izombiopszia jellemzői alapján;

A betegség aktivitása/súlyossága megfelel a következő kritériumoknak:

MMT-8 pontszám ≤141/150;

A többi CSM-kivétel közül legalább 2 teljesül:

A páciens által értékelt összaktivitás (a vizuális analóg skála (VAS) pontszáma alapján ≥2 pont (0-10 pont); Az orvos által értékelt általános betegségaktivitás VAS-pontszám ≥2 pont (0-10 pont); Extramuscularis globális mobilitás VAS-pontszám ≥2 pont (0-10 pont), az Egészségügyi Felmérési Kérdőív (HAQ) pontszáma ≥0,25 (0-3 tartomány). Legalább 1 izom enzimszint > 1,5-szerese a normálérték felső határának. - Korábbi intolerancia vagy nem megfelelő válasz a glükokortikoidokkal és legalább egy másik immunszuppresszánssal vagy modulátorral végzett kezelésre, amely megköveteli, hogy: Glükokortikoiddal és legalább 2 immunszuppresszánssal (azatioprin, metotrexát, mikofenolát-mofetil stb.) ismert hatásos dózisokban, legalább 3 hónapig ; 2.4 Relapszusban/refrakter aktív diffúz bőr szisztémás szklerózisban (dcSSc) szenvedő alanyoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

- Diagnosztizált szisztémás szklerózis a 2013-as American College of Rheumatology/European Federation of Rheumatological Societies (ACR/EULAR) szisztémás szklerózis (SSc) osztályozási kritériumai szerint;

A LeRoy és munkatársai által meghatározott kritériumok szerint a diffúz bőrmegnyilvánulásokkal összhangban. 1988, azaz kiterjedt bőrfibrózis a könyök és/vagy a proximális térd bőrérintésével; Az intersticiális tüdőbetegségek (ILD) koordinációja a szűréskor 45% előrejelzett ≤ kényszerített vitálkapacitás (FVC) ≤ 70% előrejelzett, vagy 40% előrejelzett ≤ tüdő szén-monoxid-diffundáló képessége (DLCO) ≤ 70% előrejelzett relapszus refrakternek nevezzük azt a visszaesést, amikor a hagyományos terápiára nem reagálnak, vagy a betegség remisszióját követik.

A hagyományos kezelés glükokortikoidok, ciklofoszfamid és legalább egy immunszuppresszív/moduláló gyógyszer 6 hónapig tartó ≥ alkalmazását jelenti, beleértve az azatioprin, mikofenolát-mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimusz, ciklosporin, rituximab, belimumab stb.

- Az aktivitást úgy határozzák meg, hogy az alábbiak közül legalább az egyikkel rendelkezik: A bőr progressziójának bizonyítéka a szűréskor, azaz az mRSS-pontszám ≥10%-os növekedése az elmúlt 6 hónapban;

Az alábbi intersticiális tüdőbetegségek (ILD) bármelyikében mutatott aktivitás a szűrés során:

újonnan diagnosztizált ILD az elmúlt 6 hónapban; Az FVC 10%-os vagy az FVC 5%-os csökkenése a tüdő szén-monoxid (DLCO) diffúziós kapacitásának 15%-os csökkenésével az elmúlt 6 hónapban korábban ILD-ben szenvedő résztvevőknél.

A várható túlélés több mint 6 hónap.

Megfelelő csontvelő-, máj-, vese-, tüdő-, szív- és véralvadási funkció, a következőképpen definiálva:

• Csontvelő funkció vérátömlesztés és növekedési faktor alkalmazása nélkül a rutin vérvétel előtt 7 napon belül: hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L, neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, trombocitaszám (PLT) ≥ 50 × 109/L ;
• Vesefunkció: kreatinin-clearance (CCr) ≥ 50 ml/perc hidratálási segítség nélkül, szérum kreatinin ≤ a normál felső határának 1,5-szerese;
• Májfunkció: szérum ALT és AST ≤ a normálérték felső határának 2,5-szerese, összbilirubin ≤ a normál felső határának 1,5-szerese;
• Tüdőfunkció: Beltéri szellőztetési körülmények között a vér oxigéntelítettsége oxigénmentes állapotban ≥ 92%; Nem volt klinikailag jelentős pleurális folyadékgyülem;
• Szívműködés: A bal kamra ejekciós frakciója ≥ 40%; Az echokardiográfia nem igazolt klinikailag szignifikáns perikardiális folyadékgyülemet. Az EKG-ban nem találtak klinikailag jelentős eltérést;

A szűrési időszak alatt a termékeny női alanyok szérum terhességi tesztjének negatívnak kell lennie (a műtétileg sterilizált vagy legalább 2 éve menopauzás nők nem termékenyek). A termékeny női alanyoknak és férfi alanyoknak rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt és az utolsó vizsgálati kezelést követő 1 éven belül; Ugyanakkor kötelezettséget kell vállalni arra, hogy az utolsó vizsgálati kezelést követő 1 éven belül nem adományoznak petesejteket (petesejteket, petesejteket)/spermiumokat asszisztált reprodukciós célokra.

Önként vegyen részt klinikai vizsgálatokban, és aláírja a tájékozott beleegyezését.

Kizárási kritériumok:

Azok az alanyok, akik megfelelnek a következő kizárási kritériumok bármelyikének, nem vehetők részt ebben a klinikai vizsgálatban:

Súlyos tüdőbetegség az elmúlt 1 évben, mint például közepesen súlyos vagy súlyos pulmonális hipertónia (echokardiográfiás átlagos pulmonális artériás nyomás > 60 Hgmm), amelyhez oxigéntároló maszk oxigénterápia vagy non-invazív vagy invazív lélegeztetőgép szükséges a szűrés során a légzés elősegítésére Primer központi idegrendszeri limfóma ; Az SLE alanyoknak ki kell zárniuk azokat az alanyokat, akiknek az elmúlt 3 hónapban lupusz krízise, ​​aktív központi idegrendszeri lupus, súlyos hemolitikus anémia, súlyos thrombocytopeniás purpura, súlyos neutropenia, súlyos szívizomkárosodás, súlyos lupus tüdőgyulladás vagy tüdővérzés, súlyos lupus hepatitis, súlyos vasculitis;

Súlyos vesebetegséggel kombinálva, beleértve a súlyos lupus nephritist, súlyos nefrotikus szindrómát stb. A súlyos a következőképpen definiálható:

• a megadott időn belül megkapta az alábbi kezelések bármelyikét: Korábbi veseátültetés; Dialízis vagy plazmaferézis a szűrést megelőző 3 hónapon belül; pulzáló glükokortikoid terápia (meghatározása ≥ 500 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű egyéb glükokortikoid dózis) a szűrést megelőző 1 hónapon belül;
• A vizsgálat során a következő kezelések valamelyikében kell részesülnie: A protokoll szerint tiltott gyógyszerek használatának szükségessége; Dialízis vagy plazmaferézis szükségessége; Veseátültetés szükséges vagy tervezett.

Súlyos szív- és érrendszeri megbetegedések anamnézisében, beleértve, de nem kizárólagosan: beavatkozást igénylő tünetekkel járó krónikus szívelégtelenség, akut szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil angina, súlyos szívritmuszavar, szélütés; vagy a New York Heart Association (NYHA) III-IV fokozata; A kórelőzményben szereplő egyéb autoimmun betegségek, amelyek nem a cél indikációban szerepelnek, beleértve az eozinofil granulomatózist polyangitisszel (EGPA), Henoch-Schoenlein purpurát, rheumatoid arthritist, cryoglobulinemia vasculitist, zárványtestes myositist (IBM), antiglomeruláris alapmembrán betegséget, Behcet-kórt vagy Takayasu arteritis stb.; Családi előzményei nem-IIM myopathiák, például gyógyszer okozta myopathiák; myopathiák, humán immunhiány vírussal összefüggő myopathiák, pajzsmirigybetegségek és myopathiák; Olyan betegek, akiknek az anamnézisében rosszindulatú daganatok szerepelnek, beleértve a tumorral összefüggő polymyositist/dermatomyositist. Olyan betegek, akiket műtéti úton reszekáltak és gyógyítottak nem melanómás bőrrák, méhnyak carcinoma in situ, lokalizált prosztatarák, alacsony stádiumú hólyagrák, in situ ductalis karcinóma miatt, vagy olyan betegek, akik az elmúlt két évben a kiújulás bizonyítéka nélkül gyógyultak meg év, és nem igényel kezelést; Ismert allergiában, túlérzékenységben, intoleranciában vagy ellenjavallatban szenvedő betegek az F01-re vagy a vizsgálatban felhasználható gyógyszerek bármely összetevőjére (beleértve a fludarabint, ciklofoszfamidot, tocilizumabot), vagy olyan betegek, akiknek a múltban súlyos allergiás reakciója volt;

Azok a betegek, akik a következő kezeléseket kapták az előírt időkereten belül a limfodepléciós előkezelés előtt:

Autológ/allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációban vagy CAR-T-ben és egyéb sejtterápiában részesült; pulzáló glükokortikoid terápia 2 hónapon belül (a definíció szerint ≥500 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű egyéb glükokortikoid dózis); 1 hónapon belül biológiai szerekkel, például belimumabbal vagy telitacicepttel kezelték; 1 hónapon belül jelentős műtéten esett át, élő vakcinát kapott vagy egyéb klinikai vizsgálati kezelésben részesült; Kontrollálatlan aktív fertőzés jelenléte, amely szisztémás antibiotikumokkal, vírusellenes vagy gombaellenes szerekkel történő kezelést igényel 14 napon belül, kivéve a profilaktikus kezelést.

A prednizont vagy azzal egyenértékű glükokortikoidokat ≤20 mg/nap-ra kell csökkenteni legalább 7 nappal a limfodepléció előtt. Egyidejű aktív hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), humán immundeficiencia vírus fertőzés (HIV) vagy szifilisz fertőzés.

Az aktív tuberkulózis kockázata a szűréskor, függetlenül a megfelelő kezelés befejezésétől: az aktív tuberkulózisra utaló jelek vagy tünetek jelenléte (például láz, köhögés, éjszakai izzadás és fogyás) a vizsgáló által a szűrés során megítélt módon; Mellkasi képalkotás (pl. mellkasröntgen, mellkasi CT), amelyet a szűréskor vagy a szűrést megelőző 6 hónapon belül bármikor dokumentálnak, és aktív tuberkulózist mutatnak ki; A látens tuberkulózis fertőzés bizonyítéka, például pozitív γ-interferon felszabadulási teszt a szűréskor; A szűrés során a protokoll által tiltott gyógyszerkombinációk/kombinációs terápiák alkalmazása; Minden olyan helyzet, amelyben a vizsgáló úgy véli, hogy a betegek nem alkalmasak a vizsgálatra.