慢病毒载体在β-地中海贫血患者基因治疗中的安全性和有效性

纳入标准：

• 男性或女性年龄在3-35岁之间
• 诊断为输血依赖性β-地中海贫血且有至少 100 mL/kg/年 pRBC 病史或过去 2 年每年输注 ≥8 次 pRBC
• 记录的基线或输血前，Hb 水平≤7 g/dL
• 年龄≥16岁的受试者卡诺夫斯基表现状态≥70； <16 岁受试者的 Lansky 表现状态≥70
• 有资格接受自动造血干细胞移植
• 愿意并能够遵循研究程序和条件，具有良好的合规性
• 愿意接受至少2年的随访并保存详细的医疗记录，包括输血史
• 受试者和/或法定监护人自愿参加本次临床试验并签署知情同意书，并能按照方案要求完成所有随访

排除标准：

• 存在明显的造血干细胞采集禁忌症
• 复合型α地中海贫血的诊断
• 白细胞（WBC）计数<3×10^9/L，和/或血小板计数<100×10^9/L，与脾功能亢进无关
• 筛选时存在严重铁超负荷的受试者：MRI显示肝脏严重铁超负荷，血清铁蛋白≥5000ng/mL，或心脏中度至重度铁超负荷
• 任何先前或当前的恶性肿瘤或骨髓增殖性或严重的免疫缺陷性疾病
• 符合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的标准，并且已确定愿意捐献者且 HLA 完全匹配
• 先前接受过基因治疗或异基因造血干细胞移植
• 患有任何严重活动性真菌、细菌、病毒、结核或其他感染的受试者，包括活动性乙型肝炎（定义为血清 HBV-DNA ≥2000 IU/ml）、活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体-阳性或活动性梅毒患者等。
• 直系亲属（即 父母或兄弟姐妹）患有已知的家族性癌症综合症（包括但不限于遗传性乳腺癌和卵巢癌综合症、遗传性非息肉性结直肠癌综合症和家族性腺瘤性息肉病）
• 受试者被诊断患有严重精神疾病，可能严重妨碍其参与研究的能力

• 主要器官损伤史包括：

  1. 肝功能检查提示 AST 或 ALT 水平 >3 倍正常上限 (ULN)；
  2. 血清总胆红素值>2.5×ULN；若合并Gilbert综合征，总胆红素>3×ULN且直接胆红素值>2.5×ULN；
  3. 桥接纤维化、肝硬化病史；
  4. 左心室射血分数<45%；
  5. 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭；
  6. 严重心律失常需要治疗；
  7. 未控制的高血压或不稳定型心绞痛；
  8. 用药前12个月内发生过心肌梗塞或搭桥或支架手术；
  9. 具有临床意义的瓣膜病；
  10. 基线计算的 eGFR<60mL/min/1.73m2；
  11. 肺功能：FEV1/FVC<60%和/或一氧化碳扩散能力（DLco）<预测值的60%；
  12. 需要医疗干预的临床显着肺动脉高压的证据。
• 无法纠正的凝血功能障碍或严重出血性疾病史
• 由主治移植医生确定的任何其他导致受试者不适合 HSCT 的情况
• 已知对临床试验药物（普乐沙福或 G-CSF 或白消安）或成分（DMSO 等）过敏
• 筛选前3个月内参加过其他临床研究
• 筛选前 6 周内接种活疫苗
• 怀孕或哺乳期妇女；受试者或其性伴侣在27个月的研究期间无法采取医学上认可的有效避孕措施
• 受试者或其父母不遵守方案中概述的研究程序
• 受试者在造血干细胞采集前3个月内接受过羟基脲或沙利度胺或低甲基化药物
• 由于上述以外的原因被研究者认为不符合研究资格的患者