Seguridad y eficacia del vector lentiviral en la terapia génica de pacientes con betatalasemia

Criterios de inclusión:

• Edad masculina o femenina entre 3-35 años.
• Diagnóstico de β-talasemia dependiente de transfusiones y antecedentes de al menos 100 ml/kg/año de pRBC o ≥8 transfusiones de pRBC por año durante los 2 años anteriores.
• Nivel de Hb basal documentado o previo a la transfusión ≤7 g/dL
• Estado funcional de Karnofsky ≥70 para sujetos ≥16 años de edad; Estado funcional de Lansky ≥70 para sujetos <16 años de edad
• Elegible para someterse a un auto-HSCT
• Dispuesto y capaz de seguir los procedimientos y condiciones de la investigación, con buen cumplimiento.
• Estar dispuesto a recibir al menos 2 años de seguimiento y mantener registros médicos detallados, incluido el historial de transfusiones.
• El sujeto y/o sus tutores legales participaron voluntariamente en este ensayo clínico y firmaron el formulario de consentimiento informado, y pueden completar todos los seguimientos de acuerdo con los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

• Presencia de contraindicaciones claras para la recolección de células madre hematopoyéticas.
• Diagnóstico de la talasemia α compuesta
• Un recuento de glóbulos blancos (WBC) <3×10^9/L y/o recuento de plaquetas <100×10^9/L no relacionado con hiperesplenismo
• Sujetos con sobrecarga de hierro grave en el momento del cribado: sobrecarga de hierro grave del hígado demostrada por resonancia magnética, ferritina sérica ≥ 5000 ng/ml o sobrecarga de hierro del corazón de moderada a grave
• Cualquier neoplasia maligna o trastorno mieloproliferativo o de inmunodeficiencia significativo previo o actual.
• Cumplir con los criterios para alo-HSCT y con un donante dispuesto identificado con compatibilidad HLA completa
• Recepción previa de terapia génica o alo-TCMH
• Sujetos con cualquier infección activa grave por hongos, bacterias, virus, tuberculosis u otra infección, incluida la hepatitis B activa (definida como ADN-VHB en suero ≥2000 UI/ml), infección activa por el virus de la hepatitis C, VHC, anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -pacientes con sífilis positiva o activa, etc.
• Miembro de la familia inmediata (es decir, padre o hermanos) con un síndrome de cáncer familiar conocido (incluido, entre otros, el síndrome de cáncer de mama y de ovario hereditario, el síndrome de cáncer colorrectal hereditario sin poliposis y la poliposis adenomatosa familiar)
• Diagnóstico de un trastorno psiquiátrico significativo del sujeto que podría impedir gravemente la capacidad de participar en el estudio.

• Historial de daño orgánico importante que incluye:

  1. La prueba de función hepática sugiere niveles de AST o ALT >3 veces el límite superior de lo normal (LSN);
  2. Valor de bilirrubina sérica total >2,5×LSN; si se combina con síndrome de Gilbert, bilirrubina total >3×LSN y valor de bilirrubina directa >2,5×LSN;
  3. Historia de fibrosis puente, cirrosis;
  4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45%;
  5. insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA);
  6. Arritmia grave que requiere tratamiento médico;
  7. Hipertensión no controlada o angina de pecho inestable;
  8. Infarto de miocardio o cirugía de bypass o stent dentro de los 12 meses anteriores a la administración del medicamento;
  9. Enfermedad valvular con importancia clínica;
  10. TFGe calculada al inicio <60 ml/min/1,73 m2;
  11. Función pulmonar: FEV1/FVC<60% y/o capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLco) <60% de la predicción;
  12. Evidencia de hipertensión pulmonar clínicamente significativa que requiere intervención médica.
• Disfunción de coagulación incorregible o antecedentes de trastorno hemorrágico grave
• Cualquier otra condición que haría que el sujeto no sea elegible para el TCMH, según lo determine el médico de trasplante que lo atiende.
• Alergia conocida al fármaco del ensayo clínico (plerixafor o G-CSF o busulfán) o ingrediente (DMSO, etc.)
• Participó en otros estudios clínicos dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
• Vacuna viva inoculada dentro de las 6 semanas previas al cribado.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia; Los sujetos o sus parejas sexuales no pudieron tomar medidas anticonceptivas eficaces médicamente reconocidas durante el período de estudio de 27 meses.
• Los sujetos o sus padres no cumplirían con los procedimientos del estudio descritos en el protocolo.
• Los sujetos recibieron hidroxiurea o talidomida o medicamentos hipometilantes dentro de los 3 meses previos a la recolección de células madre hematopoyéticas.
• Pacientes considerados no elegibles para el estudio por el investigador por razones distintas a las anteriores