A lentivirális vektor biztonságossága és hatékonysága béta-talasszémiás betegek génterápiájában

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy nő életkora 3-35 év között
• Transzfúziófüggő β-thalassaemia diagnózisa, és az anamnézisben legalább 100 ml/kg/év pRBC vagy évi 8 pRBC transzfúzió szerepel az elmúlt 2 évben
• Dokumentált kiindulási vagy transzfúzió előtti Hb-szint ≤7 g/dl
• Karnofsky teljesítménystátusz ≥70 a 16 évesnél idősebb alanyok esetében; Lansky teljesítmény státusz ≥70 a 16 évesnél fiatalabb alanyoknál
• Alkalmas auto-HSCT-re
• A kutatási eljárásokat és feltételeket betartani akaró és képes, jó megfeleléssel
• Hajlandó legalább 2 éves nyomon követésben részesülni, és részletes orvosi feljegyzéseket vezetni, beleértve a transzfúziós kórtörténetet is
• Az alany és/vagy törvényes gyámok önkéntesen vettek részt ebben a klinikai vizsgálatban, aláírták a beleegyező nyilatkozatot, és elvégezhetik az összes nyomon követést a protokoll követelményeinek megfelelően

Kizárási kritériumok:

• Világos ellenjavallatok jelenléte a vérképző őssejt-gyűjtéshez
• Az összetett α thalassemia diagnózisa
• A fehérvérsejtszám (WBC) <3 × 10^9/l és/vagy a vérlemezkeszám <100 × 10^9/l, amely nem kapcsolódik a hypersplenismushoz
• Súlyos vastúlterhelésben szenvedő alanyok a szűrés idején: MRI-vel kimutatott súlyos vastúlterhelés a májban, szérum ferritin ≥ 5000 ng/ml, vagy a szív mérsékelt vagy súlyos vastúlterhelése
• Bármilyen korábbi vagy jelenlegi rosszindulatú daganat, mieloproliferatív vagy jelentős immunhiányos rendellenesség
• Teljesítse az allo-HSCT kritériumait, és egy azonosított hajlandó donorral teljes HLA-egyezéssel
• Génterápia vagy allo-HSCT előzetes átvétele
• Bármilyen súlyos aktív gombás, bakteriális, vírusos, tuberkulózisos vagy egyéb fertőzésben szenvedő alanyok, beleértve az aktív hepatitis B-t (szérum HBV-DNS ≥2000 NE/ml), aktív hepatitis C vírus, HCV) fertőzést, humán immundeficiencia vírus (HIV) ellenanyagot. -pozitív vagy aktív szifiliszes betegek stb.
• Közvetlen családtag (pl. szülő vagy testvér) ismert családi rák szindrómában (beleértve, de nem kizárólagosan az örökletes emlő- és petefészekrák szindrómát, az örökletes, nem polipózisos vastag- és végbélrák szindrómát és a családi adenomatózus polipózist)
• Az alany jelentős pszichiátriai rendellenességének diagnosztizálása, amely súlyosan akadályozhatja a vizsgálatban való részvételt

• Jelentősebb szervi károsodások története, beleértve:

  1. A májfunkciós teszt a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosát meghaladó AST vagy ALT szintet jelez;
  2. teljes szérum bilirubin érték >2,5×ULN; ha Gilbert-szindrómával kombinálják, összbilirubin >3×ULN és direkt bilirubin érték >2.5×ULN;
  3. Az anamnézisben szereplő áthidaló fibrózis, cirrhosis;
  4. A bal kamra ejekciós frakciója <45%;
  5. New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség;
  6. Súlyos aritmia, amely orvosi kezelést igényel;
  7. Nem kontrollált magas vérnyomás vagy instabil angina pectoris;
  8. Szívinfarktus vagy bypass vagy stent műtét a gyógyszer beadása előtt 12 hónapon belül;
  9. Klinikai jelentőségű billentyűbetegség;
  10. Kiindulási érték, számított eGFR<60 ml/perc/1,73 m2;
  11. Tüdőfunkció: FEV1/FVC < 60% és/vagy a szén-monoxid diffúziós kapacitása (DLco) <60% az előrejelzéshez képest;
  12. Klinikailag jelentős pulmonális hipertónia bizonyítéka, amely orvosi beavatkozást igényel.
• Nem javítható véralvadási diszfunkció vagy súlyos vérzési rendellenesség a kórtörténetben
• Bármilyen egyéb olyan állapot, amely miatt az alany alkalmatlanná válik a HSCT-re, ahogy azt a transzplantációs orvos határozza meg
• Ismert allergia klinikai vizsgálati gyógyszerre (plerixafor vagy G-CSF vagy buszulfán) vagy összetevőkre (DMSO stb.)
• A szűrést megelőző 3 hónapon belül más klinikai vizsgálatokban is részt vett
• Élő vakcina beoltása a szűrést megelőző 6 héten belül
• Terhes vagy szoptató nők; Az alanyok vagy szexuális partnereik nem tudtak orvosilag elismert hatékony fogamzásgátló intézkedéseket alkalmazni a 27 hónapos vizsgálati időszak alatt
• Az alanyok vagy szüleik nem felelnének meg a protokollban vázolt vizsgálati eljárásoknak
• Az alanyok hidroxi-karbamidot vagy talidomidot vagy hipometiláló gyógyszereket kaptak a vérképző őssejt-gyűjtés előtt 3 hónapon belül
• A vizsgáló által a fentiektől eltérő okok miatt alkalmatlannak ítélt betegek a vizsgálatra