Säkerhet och effekt av den lentivirala vektorn i genterapi av beta-talassemipatienter

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna i åldern 3-35 år
• Diagnos av transfusionsberoende β-talassemi och en historia på minst 100 ml/kg/år av pRBCs eller ≥8 transfusioner av pRBCs per år under de senaste 2 åren
• Dokumenterad baslinje, eller pretransfusion, Hb-nivå≤7 g/dL
• Karnofsky prestationsstatus ≥70 för försökspersoner ≥16 år; Lansky prestationsstatus på ≥70 för försökspersoner <16 år
• Kvalificerad att genomgå auto-HSCT
• Vill och kan följa forskningsrutiner och villkor, med god efterlevnad
• Villig att få minst 2 års uppföljning och föra detaljerade journaler, inklusive transfusionshistorik
• Försöksperson och/eller vårdnadshavare deltog frivilligt i denna kliniska prövning och undertecknade formuläret för informerat samtycke och kan slutföra alla uppföljningar i enlighet med protokollets krav

Exklusions kriterier:

• Förekomst av tydliga kontraindikationer för insamling av hematopoetiska stamceller
• Diagnos av sammansatt α-thalassemi
• Antal vita blodkroppar (WBC) <3×10^9/L och/eller trombocytantal <100×10^9/L som inte är relaterat till hypersplenism
• Försökspersoner med allvarlig järnöverbelastning vid tidpunkten för screening: allvarlig järnöverbelastning av levern visad med MRT, serumferritin ≥ 5000 ng/ml eller måttlig till allvarlig järnöverbelastning av hjärtat
• Varje tidigare eller aktuell malignitet eller myeloproliferativ eller signifikant immunbriststörning
• Uppfyll kriterierna för allo-HSCT och med en identifierad villig givare med en fullständig HLA-matchning
• Före mottagande av genterapi eller allo-HSCT
• Försökspersoner med någon allvarlig aktiv svamp-, bakterie-, virus-, tuberkulos- eller annan infektion, inklusive aktiv hepatit B (definierad som serum HBV-DNA ≥2000 IE/ml), aktivt hepatit C-virus, HCV-infektion, antikropp mot humant immunbristvirus (HIV). -positiva eller aktiva syfilispatienter, etc.
• Närmaste familjemedlem (dvs. förälder eller syskon) med ett känt familjärt cancersyndrom (inklusive men inte begränsat till ärftligt bröst- och äggstockscancersyndrom, ärftligt icke-polypos kolorektalcancersyndrom och familjär adenomatös polypos)
• Diagnos av en signifikant psykiatrisk störning hos patienten som allvarligt skulle kunna försvåra möjligheten att delta i studien

• Historik av större organskador inklusive:

  1. Leverfunktionstest tyder på ASAT- eller ALAT-nivåer >3× övre normalgräns (ULN);
  2. Totalt serumbilirubinvärde >2,5×ULN; om det kombineras med Gilberts syndrom, totalt bilirubin >3×ULN och direkt bilirubinvärde >2,5×ULN;
  3. Historia av överbryggande fibros, cirros;
  4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion <45%;
  5. New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt;
  6. Allvarlig arytmi som kräver medicinsk behandling;
  7. Okontrollerad hypertoni eller instabil angina pectoris;
  8. Hjärtinfarkt eller bypass- eller stentoperation inom 12 månader före läkemedelsadministrering;
  9. Valvulär sjukdom med klinisk betydelse;
  10. Baslinje beräknad eGFR<60mL/min/1,73m2;
  11. Lungfunktion: FEV1/FVC<60% och/eller diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLco) <60% av förutsägelse;
  12. Bevis på kliniskt signifikant pulmonell hypertoni som kräver medicinsk intervention.
• Okorrigerbar koagulationsstörning eller historia av allvarlig blödningsstörning
• Alla andra tillstånd som skulle göra försökspersonen olämplig för HSCT, enligt bestämt av den behandlande transplantationsläkaren
• Känd allergi mot läkemedel i kliniska prövningar (plerixafor eller G-CSF eller busulfan) eller ingrediens (DMSO etc.)
• Deltog i andra kliniska studier inom 3 månader före screening
• Inokulerat levande vaccin inom 6 veckor före screening
• Graviditet eller ammande kvinnor; Försökspersoner eller deras sexuella partner kunde inte vidta medicinskt erkända effektiva preventivmedel under den 27 månader långa studieperioden
• Försökspersonerna eller deras föräldrar skulle inte följa studieprocedurerna som beskrivs i protokollet
• Försökspersonerna fick hydroxiurea eller talidomid eller hypometylerande läkemedel inom 3 månader före hematopoetisk stamcellssamling
• Patienter som utredaren ansåg vara olämpliga för studien av andra skäl än ovanstående