Lentivirusvektorin turvallisuus ja tehokkuus beetatalassemiapotilaiden geeniterapiassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies tai nainen ikä 3-35 vuotta
• Verensiirrosta riippuvaisen β-talassemian diagnoosi ja vähintään 100 ml/kg/vuosi pRBC:tä tai ≥ 8 pRBC-siirtoa vuodessa kahden edellisen vuoden aikana
• Dokumentoitu lähtötaso tai ennen verensiirtoa, Hb-taso ≤7 g/dl
• Karnofskyn suorituskykytila ​​≥70 koehenkilöillä ≥16-vuotiaat; Lanskyn suorituskykytila ​​≥70 alle 16-vuotiaille
• Oikeus auto-HSCT:hen
• Haluaa ja pystyä noudattamaan tutkimusmenetelmiä ja ehtoja hyvällä noudattamisella
• Halukas vastaanottamaan vähintään 2 vuoden seurantaa ja ylläpitämään yksityiskohtaisia ​​potilastietoja, mukaan lukien verensiirtohistoria
• Tutkittava ja/tai lailliset huoltajat osallistuivat vapaaehtoisesti tähän kliiniseen tutkimukseen ja allekirjoittivat tietoisen suostumuslomakkeen ja voivat suorittaa kaikki seurannat protokollavaatimusten mukaisesti

Poissulkemiskriteerit:

• Selkeät vasta-aiheet hematopoieettisten kantasolujen keräämiselle
• Komposiittisen α-talassemian diagnoosi
• Valkosolujen (WBC) määrä <3 × 10^9/l ja/tai verihiutaleiden määrä <100 × 10^9/l ei liity hypersplenismiin
• Potilaat, joilla on vakava raudan ylikuormitus seulonnan aikana: maksan vakava raudan ylikuormitus magneettikuvauksessa, seerumin ferritiini ≥ 5000 ng/ml tai sydämen kohtalainen tai vaikea raudan liikakuormitus
• Mikä tahansa aikaisempi tai nykyinen pahanlaatuinen kasvain tai myeloproliferatiivinen tai merkittävä immuunipuutoshäiriö
• Täytä allo-HSCT-kriteerit ja tunnistettu halukas luovuttaja, jolla on täydellinen HLA-vastaavuus
• Geeniterapian tai allo-HSCT:n saaminen etukäteen
• Potilaat, joilla on jokin vakava aktiivinen sieni-, bakteeri-, virus-, tuberkuloosi- tai muu infektio, mukaan lukien aktiivinen hepatiitti B (määritelty seerumin HBV-DNA:ksi ≥2000 IU/ml), aktiivinen hepatiitti C -virus, HCV) -infektio, ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aine -positiiviset tai aktiiviset kuppapotilaat jne.
• Välitön perheenjäsen (esim. vanhempi tai sisarukset), joilla on tunnettu familiaalinen syöpäsyndrooma (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, perinnöllinen rinta- ja munasarjasyöpäoireyhtymä, perinnöllinen ei-polypoosinen paksusuolen syöpäsyndrooma ja familiaalinen adenomatoottinen polypoosi)
• Diagnoosi koehenkilön merkittävästä psykiatrisesta häiriöstä, joka voi vakavasti haitata kykyä osallistua tutkimukseen

• Merkittävien elinvaurioiden historia, mukaan lukien:

  1. Maksan toimintakoe viittaa AST- tai ALT-arvoihin > 3 x normaalin yläraja (ULN);
  2. Seerumin kokonaisbilirubiiniarvo > 2,5 × ULN; jos yhdistettynä Gilbertin oireyhtymään, kokonaisbilirubiini > 3 × ULN ja suora bilirubiiniarvo > 2,5 × ULN;
  3. Aiempi siltafibroosi, kirroosi;
  4. Vasemman kammion ejektiofraktio <45 %;
  5. New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta;
  6. vakava rytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa;
  7. Hallitsematon verenpainetauti tai epästabiili angina pectoris;
  8. Sydäninfarkti tai ohitus- tai stenttileikkaus 12 kuukauden sisällä ennen lääkkeen antamista;
  9. läppäsairaus, jolla on kliinistä merkitystä;
  10. Perustaso laskettu eGFR < 60 ml/min/1,73 m2;
  11. Keuhkojen toiminta: FEV1/FVC < 60 % ja/tai hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLco) < 60 % ennusteesta;
  12. Näyttö kliinisesti merkittävästä keuhkoverenpaineesta, joka vaatii lääketieteellistä toimenpiteitä.
• Korjaamaton hyytymishäiriö tai aiempi vakava verenvuotohäiriö
• Mikä tahansa muu sairaus, joka tekisi potilaan kelpoisuuden HSCT:hen hoitavan elinsiirtolääkärin määrittämänä
• Tunnettu allergia kliinisen kokeen lääkkeelle (pleriksafori tai G-CSF tai busulfaani) tai ainesosalle (DMSO jne.)
• Osallistunut muihin kliinisiin tutkimuksiin 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa
• Rokotettu elävä rokote 6 viikon sisällä ennen seulontaa
• Raskaana olevat tai imettävät naiset; Koehenkilöt tai heidän seksikumppaninsa eivät voineet käyttää lääketieteellisesti tunnustettuja tehokkaita ehkäisymenetelmiä 27 kuukauden tutkimusjakson aikana
• Tutkittavat tai heidän vanhempansa eivät noudattaisi pöytäkirjassa esitettyjä tutkimusmenettelyjä
• Koehenkilöt saivat hydroksiureaa tai talidomidia tai hypometyloivia lääkkeitä 3 kuukauden sisällä ennen hematopoieettisten kantasolujen keräämistä
• Potilaat, jotka tutkija on katsonut kelpaamattomiksi tutkimukseen muista kuin edellä mainituista syistä