Sécurité et efficacité du vecteur lentiviral dans la thérapie génique des patients atteints de bêta-thalassémie

Critère d'intégration:

• Âge masculin ou féminin entre 3 et 35 ans
• Diagnostic de β-thalassémie transfusionnelle et antécédents d'au moins 100 ml/kg/an de globules rouges ou ≥ 8 transfusions de globules rouges par an au cours des 2 années précédentes
• Niveau de référence documenté ou prétransfusionnel, taux d'hémoglobine ≤ 7 g/dL
• Indice de performance de Karnofsky ≥70 pour les sujets âgés de ≥16 ans ; Indice de performance Lansky ≥ 70 pour les sujets âgés de < 16 ans
• Éligible pour subir une auto-HSCT
• Volonté et capable de suivre les procédures et conditions de recherche, avec un bon respect
• Disposé à bénéficier d'un suivi d'au moins 2 ans et à conserver des dossiers médicaux détaillés, y compris les antécédents transfusionnels
• Le sujet et/ou ses tuteurs légaux ont volontairement participé à cet essai clinique et signé le formulaire de consentement éclairé, et peuvent effectuer tous les suivis conformément aux exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

• Présence de contre-indications claires à la collecte de cellules souches hématopoïétiques
• Diagnostic de la thalassémie α composite
• Un nombre de globules blancs (WBC) <3×10^9/L et/ou un nombre de plaquettes <100×10^9/L non lié à l'hypersplénisme
• Sujets présentant une surcharge en fer sévère au moment du dépistage : surcharge en fer sévère du foie mise en évidence par IRM, ferritine sérique ≥ 5 000 ng/mL ou surcharge en fer modérée à sévère du cœur
• Toute tumeur maligne antérieure ou actuelle ou tout trouble myéloprolifératif ou d'immunodéficience importante
• Répondre aux critères de l'allo-HSCT et avec un donneur volontaire identifié avec une correspondance HLA complète
• Réception préalable d'une thérapie génique ou d'allo-HSCT
• Sujets présentant une infection fongique, bactérienne, virale, tuberculeuse ou autre infection active grave, y compris une infection active par l'hépatite B (définie comme un ADN-VHB sérique ≥ 2 000 UI/ml), une infection active par le virus de l'hépatite C, le VHC), un anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) -les patients syphilitiques positifs ou actifs, etc.
• Membre de la famille immédiate (c.-à-d. parent ou frères et sœurs) atteint d'un syndrome de cancer familial connu (y compris, mais sans s'y limiter, le syndrome de cancer héréditaire du sein et des ovaires, le syndrome de cancer colorectal héréditaire sans polypose et la polypose adénomateuse familiale)
• Diagnostic d'un trouble psychiatrique important du sujet pouvant sérieusement entraver la capacité à participer à l'étude

• Antécédents de lésions organiques majeures, notamment :

  1. Les tests de la fonction hépatique suggèrent des taux d'AST ou d'ALT > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) ;
  2. Valeur de bilirubine sérique totale > 2,5 × LSN ; en cas d'association avec le syndrome de Gilbert, bilirubine totale > 3 × LSN et valeur de bilirubine directe > 2,5 × LSN ;
  3. Antécédents de fibrose pontante, de cirrhose ;
  4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche <45 % ;
  5. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ;
  6. Arythmie sévère nécessitant un traitement médical ;
  7. Hypertension incontrôlée ou angine de poitrine instable ;
  8. Infarctus du myocarde ou pontage ou chirurgie de stent dans les 12 mois précédant l'administration du médicament ;
  9. Maladie valvulaire avec signification clinique ;
  10. DFGe calculé de base < 60 ml/min/1,73 m2 ;
  11. Fonction pulmonaire : VEMS/CVF < 60 % et/ou capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLco) < 60 % de la prédiction ;
  12. Preuve d'hypertension pulmonaire cliniquement significative nécessitant une intervention médicale.
• Dysfonctionnement de la coagulation non corrigible ou antécédents de troubles hémorragiques graves
• Toute autre condition qui rendrait le sujet inéligible à la HSCT, telle que déterminée par le médecin transplanteur traitant
• Allergie connue au médicament d'essai clinique (plérixafor, G-CSF ou busulfan) ou à un ingrédient (DMSO, etc.)
• Participation à d'autres études cliniques dans les 3 mois précédant le dépistage
• Vaccin vivant inoculé dans les 6 semaines précédant le dépistage
• Femmes enceintes ou allaitantes ; Les sujets ou leurs partenaires sexuels n'ont pas été en mesure de prendre des mesures contraceptives médicalement efficaces pendant la période d'étude de 27 mois.
• Les sujets ou leurs parents ne se conformeraient pas aux procédures d'étude décrites dans le protocole
• Les sujets ont reçu de l'hydroxyurée, de la thalidomide ou des médicaments hypométhylants dans les 3 mois précédant la collecte de cellules souches hématopoïétiques.
• Patients considérés comme inéligibles à l'étude par l'investigateur pour des raisons autres que celles ci-dessus