Segurança e eficácia do vetor lentiviral na terapia gênica de pacientes com talassemia beta

Critério de inclusão:

• Idade masculina ou feminina entre 3-35 anos
• Diagnóstico de β-talassemia dependente de transfusão e história de pelo menos 100 mL/kg/ano de hemácias ou ≥8 transfusões de hemácias por ano durante os 2 anos anteriores
• Linha de base documentada ou pré-transfusão, nível de Hb≤7 g/dL
• Status de desempenho de Karnofsky ≥70 para indivíduos ≥16 anos de idade; Status de desempenho de Lansky ≥70 para indivíduos com menos de 16 anos de idade
• Elegível para se submeter ao auto-HSCT
• Disposto e capaz de seguir os procedimentos e condições da pesquisa, com bom cumprimento
• Disposto a receber pelo menos 2 anos de acompanhamento e manter registros médicos detalhados, incluindo histórico de transfusão
• O sujeito e/ou responsáveis ​​legais participaram voluntariamente deste ensaio clínico e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, e podem concluir todos os acompanhamentos de acordo com os requisitos do protocolo

Critério de exclusão:

• Presença de contra-indicações claras para coleta de células-tronco hematopoiéticas
• Diagnóstico de talassemia α composta
• Contagem de glóbulos brancos (leucócitos) <3×10^9/L e/ou contagem de plaquetas <100×10^9/L não relacionada ao hiperesplenismo
• Indivíduos com sobrecarga grave de ferro no momento da triagem: sobrecarga grave de ferro no fígado demonstrada por ressonância magnética, ferritina sérica ≥ 5.000 ng/mL ou sobrecarga moderada a grave de ferro no coração
• Qualquer malignidade anterior ou atual ou distúrbio mieloproliferativo ou de imunodeficiência significativa
• Atender aos critérios para alo-HSCT e com um doador voluntário identificado com compatibilidade HLA completa
• Recebimento prévio de terapia genética ou alo-TCTH
• Indivíduos com qualquer infecção fúngica, bacteriana, viral, tuberculosa ou outra infecção ativa grave, incluindo hepatite B ativa (definida como HBV-DNA sérico ≥2.000 UI/ml), infecção ativa pelo vírus da hepatite C, HCV), anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV). -pacientes com sífilis positivos ou ativos, etc.
• Membro imediato da família (ou seja, pais ou irmãos) com síndrome de câncer familiar conhecida (incluindo, mas não limitado a, síndrome hereditária de câncer de mama e ovário, síndrome de câncer colorretal hereditário sem polipose e polipose adenomatosa familiar)
• Diagnóstico de um transtorno psiquiátrico significativo do sujeito que poderia impedir seriamente a capacidade de participar do estudo

• História de danos importantes a órgãos, incluindo:

  1. O teste de função hepática sugere níveis de AST ou ALT >3× limite superior do normal (LSN);
  2. Valor de bilirrubina sérica total >2,5×ULN; se combinado com síndrome de Gilbert, bilirrubina total >3×ULN e valor de bilirrubina direta >2,5×ULN;
  3. História de fibrose em ponte, cirrose;
  4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45%;
  5. insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
  6. Arritmia grave que requer tratamento médico;
  7. Hipertensão não controlada ou angina de peito instável;
  8. Infarto do miocárdio ou cirurgia de bypass ou stent nos 12 meses anteriores à administração do medicamento;
  9. Doença valvular com significado clínico;
  10. Linha de base calculada TFGe<60mL/min/1,73m2;
  11. Função pulmonar: VEF1/CVF<60% e/ou capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLco) <60% do previsto;
  12. Evidência de hipertensão pulmonar clinicamente significativa que requer intervenção médica.
• Disfunção de coagulação incorrigível ou história de distúrbio hemorrágico grave
• Qualquer outra condição que torne o sujeito inelegível para TCTH, conforme determinado pelo médico responsável pelo transplante
• Alergia conhecida ao medicamento de ensaio clínico (plerixafor ou G-CSF ou busulfan) ou ingrediente (DMSO etc.)
• Participou de outros estudos clínicos nos 3 meses anteriores à triagem
• Vacina viva inoculada dentro de 6 semanas antes da triagem
• Mulheres grávidas ou amamentando; Os indivíduos ou seus parceiros sexuais não conseguiram tomar medidas contraceptivas eficazes clinicamente reconhecidas durante o período de estudo de 27 meses
• Os sujeitos ou seus pais não cumpririam os procedimentos do estudo descritos no protocolo
• Os indivíduos receberam hidroxiureia ou talidomida ou medicamentos hipometilantes 3 meses antes da coleta de células-tronco hematopoiéticas
• Pacientes considerados inelegíveis para o estudo pelo investigador por motivos diferentes dos acima mencionados