Bezpečnost a účinnost lentivirového vektoru v genové terapii pacientů s beta-talasémií

Kritéria pro zařazení:

• Věk muže nebo ženy 3-35 let
• Diagnóza β-talasémie závislé na transfuzi a anamnéza alespoň 100 ml/kg/rok pRBC nebo ≥ 8 transfuzí pRBC za rok za předchozí 2 roky
• Zdokumentovaná výchozí nebo předtransfuzní hladina Hb≤7 g/dl
• Karnofského výkonnostní stav ≥70 pro subjekty ≥16 let; Lansky výkonnostní stav ≥70 pro subjekty <16 let
• Způsobilé podstoupit auto-HSCT
• Ochotný a schopný dodržovat výzkumné postupy a podmínky s dobrým dodržováním
• Ochota podstoupit alespoň 2 roky sledování a vést podrobné lékařské záznamy, včetně transfuzní anamnézy
• Subjekt a/nebo zákonní zástupci se dobrovolně zúčastnili tohoto klinického hodnocení a podepsali formulář informovaného souhlasu a mohou dokončit všechna následná opatření v souladu s požadavky protokolu

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost jasných kontraindikací pro odběr krvetvorných buněk
• Diagnostika kompozitní α talasémie
• Počet bílých krvinek (WBC) <3×10^9/l a/nebo počet krevních destiček <100×10^9/l nesouvisí s hypersplenismem
• Subjekty s těžkým přetížením železem v době screeningu: těžké přetížení jater železem prokázané MRI, sérový feritin ≥ 5000 ng/ml nebo středně těžké až těžké přetížení srdce železem
• Jakákoli předchozí nebo současná malignita nebo myeloproliferativní nebo významná imunodeficitní porucha
• Splňte kritéria pro allo-HSCT a s identifikovaným ochotným dárcem s plnou shodou HLA
• Před přijetím genové terapie nebo allo-HSCT
• Subjekty s jakoukoli závažnou aktivní houbovou, bakteriální, virovou, tuberkulózou nebo jinou infekcí, včetně aktivní hepatitidy B (definované jako sérová HBV-DNA ≥2000 IU/ml), aktivní infekce virem hepatitidy C, HCV, protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) - pacienti s pozitivní nebo aktivní syfilidou atd.
• Bezprostřední člen rodiny (tj. rodič nebo sourozenci) se známým familiárním rakovinovým syndromem (včetně, ale bez omezení na dědičný syndrom rakoviny prsu a vaječníků, dědičný nepolypózní syndrom kolorektálního karcinomu a familiární adenomatózní polypózu)
• Diagnóza významné psychiatrické poruchy subjektu, která by mohla vážně narušit schopnost účastnit se studie

• Historie velkého poškození orgánů včetně:

  1. Test jaterních funkcí naznačuje hladiny AST nebo ALT > 3× horní hranice normálu (ULN);
  2. Celková hodnota sérového bilirubinu >2,5×ULN; pokud je kombinována s Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin >3×ULN a hodnota přímého bilirubinu >2,5×ULN;
  3. Anamnéza přemosťující fibrózy, cirhózy;
  4. Ejekční frakce levé komory <45 %;
  5. městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
  6. Těžká arytmie vyžadující lékařské ošetření;
  7. Nekontrolovaná hypertenze nebo nestabilní angina pectoris;
  8. Infarkt myokardu nebo bypass nebo operace stentu během 12 měsíců před podáním léku;
  9. Chlopenní onemocnění s klinickým významem;
  10. Výchozí hodnota vypočtená eGFR <60 ml/min/1,73 m2;
  11. Plicní funkce: FEV1/FVC < 60 % a/nebo difúzní kapacita oxidu uhelnatého (DLco) < 60 % predikce;
  12. Důkaz klinicky významné plicní hypertenze vyžadující lékařskou intervenci.
• Neopravitelná koagulační dysfunkce nebo závažná krvácivá porucha v anamnéze
• Jakýkoli jiný stav, který by způsobil, že subjekt není způsobilý pro HSCT, jak určí ošetřující transplantační lékař
• Známá alergie na lék z klinických studií (plerixafor nebo G-CSF nebo busulfan) nebo složku (DMSO atd.)
• Účastnil se dalších klinických studií do 3 měsíců před screeningem
• Naočkovaná živá vakcína během 6 týdnů před screeningem
• Těhotné nebo kojící ženy; Subjekty nebo jejich sexuální partneři nebyli schopni přijmout lékařsky uznávaná účinná antikoncepční opatření během 27měsíčního období studie
• Subjekty nebo jejich rodiče by nedodrželi studijní postupy uvedené v protokolu
• Subjekty dostávaly hydroxymočovinu nebo thalidomid nebo hypomethylační léky během 3 měsíců před odběrem krvetvorných kmenových buněk
• Pacienti, kteří byli zkoušejícím považováni za nezpůsobilé pro studii z jiných než výše uvedených důvodů