Veiligheid en werkzaamheid van de lentivirale vector bij gentherapie van bèta-thalassemiepatiënten

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke leeftijd tussen 3-35 jaar
• Diagnose van transfusieafhankelijke β-thalassemie en een voorgeschiedenis van ten minste 100 ml/kg/jaar pRBC’s of ≥8 transfusies van pRBC’s per jaar gedurende de afgelopen 2 jaar
• Gedocumenteerde baseline, of vóór transfusie, Hb-niveau ≤7 g/dl
• Karnofsky-prestatiestatus ≥70 voor proefpersonen≥16 jaar; Lansky-prestatiestatus van ≥70 voor proefpersonen <16 jaar
• Komt in aanmerking voor auto-HSCT
• Bereid en in staat de onderzoeksprocedures en -voorwaarden te volgen, met goede naleving
• Bereid om minimaal 2 jaar follow-up te ontvangen en gedetailleerde medische dossiers bij te houden, inclusief transfusiegeschiedenis
• De proefpersoon en/of wettelijke voogden hebben vrijwillig deelgenomen aan deze klinische proef en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekend, en kunnen alle follow-ups voltooien in overeenstemming met de protocolvereisten

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van duidelijke contra-indicaties voor het verzamelen van hematopoëtische stamcellen
• Diagnose van samengestelde α-thalassemie
• Een aantal witte bloedcellen (WBC) <3×10^9/l en/of aantal bloedplaatjes <100×10^9/l, niet gerelateerd aan hypersplenisme
• Personen met ernstige ijzerstapeling op het moment van screening: ernstige ijzerstapeling van de lever aangetoond door MRI, serumferritine ≥ 5000 ng/ml, of matige tot ernstige ijzerstapeling van het hart
• Elke eerdere of huidige maligniteit of myeloproliferatieve of significante immunodeficiëntiestoornis
• Voldoe aan de criteria voor allo-HSCT en met een geïdentificeerde bereidwillige donor met een volledige HLA-match
• Voorafgaande ontvangst van gentherapie of allo-HSCT
• Patiënten met een ernstige actieve schimmel-, bacteriële, virale, tuberculose- of andere infectie, waaronder actieve hepatitis B (gedefinieerd als serum HBV-DNA ≥2000 IE/ml), actieve hepatitis C-virus, HCV-infectie, humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam -positieve of actieve syfilispatiënten, enz.
• Direct familielid (bijv. ouder of broers en zussen) met een bekend familiaal kankersyndroom (inclusief maar niet beperkt tot erfelijk borst- en eierstokkankersyndroom, erfelijk non-polyposis colorectaalkankersyndroom en familiale adenomateuze polyposis)
• Diagnose van een significante psychiatrische stoornis van de proefpersoon die de mogelijkheid om aan het onderzoek deel te nemen ernstig zou kunnen belemmeren

• Geschiedenis van grote orgaanschade, waaronder:

  1. Leverfunctietesten wijzen op AST- of ALT-niveaus >3× de bovengrens van normaal (ULN);
  2. Totale serumbilirubinewaarde >2,5×ULN; indien gecombineerd met het Gilbert-syndroom, totaal bilirubine >3×ULN en directe bilirubinewaarde >2,5×ULN;
  3. Geschiedenis van overbruggingsfibrose, cirrose;
  4. Linkerventrikel-ejectiefractie <45%;
  5. New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen;
  6. Ernstige aritmie die medische behandeling vereist;
  7. Ongecontroleerde hypertensie of onstabiele angina pectoris;
  8. Myocardinfarct of bypass- of stentoperatie binnen 12 maanden vóór toediening van het geneesmiddel;
  9. Klepziekte met klinische betekenis;
  10. Berekende uitgangswaarde eGFR<60 ml/min/1,73 m2;
  11. Longfunctie: FEV1/FVC<60% en/of diffusiecapaciteit van koolmonoxide (DLco) <60% van de voorspelling;
  12. Bewijs van klinisch significante pulmonale hypertensie die medische interventie vereist.
• Oncorrigeerbare stollingsstoornis of voorgeschiedenis van ernstige bloedingsstoornis
• Elke andere aandoening waardoor de patiënt niet in aanmerking komt voor HSCT, zoals bepaald door de behandelende transplantatiearts
• Bekende allergie voor een geneesmiddel uit een klinische proef (plerixafor of G-CSF of busulfan) of een ingrediënt (DMSO enz.)
• Deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
• Geënt levend vaccin binnen 6 weken voorafgaand aan de screening
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven; De proefpersonen of hun seksuele partners waren tijdens de onderzoeksperiode van 27 maanden niet in staat medisch erkende effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen
• De proefpersonen of hun ouders zouden zich niet houden aan de onderzoeksprocedures die in het protocol zijn beschreven
• De proefpersonen ontvingen hydroxyureum- of thalidomide- of hypomethylerende geneesmiddelen binnen 3 maanden vóór de verzameling van hematopoëtische stamcellen
• Patiënten die door de onderzoeker om andere dan bovengenoemde redenen niet in aanmerking komen voor het onderzoek