Sicherheit und Wirksamkeit des lentiviralen Vektors in der Gentherapie von Beta-Thalassämie-Patienten

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Alter zwischen 3 und 35 Jahren
• Diagnose einer transfusionsabhängigen β-Thalassämie und eine Vorgeschichte von mindestens 100 ml/kg/Jahr an pRBCs oder ≥8 Transfusionen von pRBCs pro Jahr in den letzten 2 Jahren
• Dokumentierter Ausgangswert oder Vortransfusion, Hb-Wert ≤ 7 g/dl
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥70 für Probanden ab 16 Jahren; Lansky-Leistungsstatus ≥70 für Probanden unter 16 Jahren
• Berechtigt zur Durchführung einer Auto-HSCT
• Bereit und in der Lage, die Forschungsabläufe und -bedingungen bei guter Compliance einzuhalten
• Bereit, mindestens zwei Jahre nachuntersucht zu werden und detaillierte Krankenakten, einschließlich der Transfusionshistorie, zu führen
• Proband und/oder Erziehungsberechtigte haben freiwillig an dieser klinischen Studie teilgenommen und die Einverständniserklärung unterzeichnet und können alle Nachuntersuchungen gemäß den Protokollanforderungen durchführen

Ausschlusskriterien:

• Vorliegen eindeutiger Kontraindikationen für die Sammlung hämatopoetischer Stammzellen
• Diagnose einer zusammengesetzten α-Thalassämie
• Eine Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) <3×10^9/L und/oder eine Thrombozytenzahl <100×10^9/L, die nicht mit Hypersplenismus in Zusammenhang steht
• Personen mit schwerer Eisenüberladung zum Zeitpunkt des Screenings: schwere Eisenüberladung der Leber, nachgewiesen durch MRT, Serumferritin ≥ 5000 ng/ml oder mittelschwere bis schwere Eisenüberladung des Herzens
• Jede frühere oder aktuelle Malignität oder myeloproliferative oder signifikante Immunschwächestörung
• Erfüllen Sie die Kriterien für Allo-HSCT und mit einem identifizierten willigen Spender mit vollständiger HLA-Übereinstimmung
• Vorheriger Erhalt einer Gentherapie oder Allo-HSCT
• Personen mit einer schweren aktiven Pilz-, Bakterien-, Virus-, Tuberkulose- oder anderen Infektion, einschließlich aktiver Hepatitis B (definiert als Serum-HBV-DNA ≥2000 IE/ml), aktiver Hepatitis-C-Virus-Infektion (HCV) und Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV). -positive oder aktive Syphilis-Patienten usw.
• Unmittelbares Familienmitglied (d. h. Elternteil oder Geschwister) mit einem bekannten familiären Krebssyndrom (einschließlich, aber nicht beschränkt auf erbliches Brust- und Eierstockkrebssyndrom, erbliches Nicht-Polyposis-Darmkrebssyndrom und familiäre adenomatöse Polyposis)
• Diagnose einer erheblichen psychiatrischen Störung des Probanden, die die Teilnahme an der Studie ernsthaft beeinträchtigen könnte

• Schwere Organschäden in der Vorgeschichte, darunter:

  1. Leberfunktionstests deuten darauf hin, dass AST- oder ALT-Werte >3× Obergrenze des Normalwerts (ULN) sind;
  2. Gesamtserumbilirubinwert >2,5×ULN; bei Kombination mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubinwert >3×ULN und direkter Bilirubinwert >2,5×ULN;
  3. Überbrückungsfibrose und Zirrhose in der Vorgeschichte;
  4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <45 %;
  5. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA);
  6. Schwere Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern;
  7. Unkontrollierter Bluthochdruck oder instabile Angina pectoris;
  8. Myokardinfarkt oder Bypass- oder Stentoperation innerhalb von 12 Monaten vor der Verabreichung des Arzneimittels;
  9. Klappenerkrankung mit klinischer Bedeutung;
  10. Zu Beginn berechnete eGFR <60 ml/min/1,73 m2;
  11. Lungenfunktion: FEV1/FVC <60 % und/oder Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid (DLco) <60 % der Vorhersage;
  12. Hinweise auf eine klinisch signifikante pulmonale Hypertonie, die einen medizinischen Eingriff erfordert.
• Nicht korrigierbare Gerinnungsstörung oder schwere Blutgerinnungsstörung in der Vorgeschichte
• Jeder andere Zustand, der dazu führen würde, dass das Subjekt für eine HSCT nicht in Frage kommt, wie vom behandelnden Transplantationsarzt festgelegt
• Bekannte Allergie gegen das Medikament der klinischen Studie (Plerixafor oder G-CSF oder Busulfan) oder den Inhaltsstoff (DMSO usw.)
• Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
• Inokulierter Lebendimpfstoff innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening
• Schwangere oder stillende Frauen; Die Probanden oder ihre Sexualpartner waren während des 27-monatigen Studienzeitraums nicht in der Lage, medizinisch anerkannte wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen
• Die Probanden oder ihre Eltern würden die im Protokoll beschriebenen Studienverfahren nicht einhalten
• Die Probanden erhielten innerhalb von 3 Monaten vor der Entnahme hämatopoetischer Stammzellen Hydroxyharnstoff oder Thalidomid oder hypomethylierende Medikamente
• Patienten, die vom Prüfer aus anderen als den oben genannten Gründen als nicht für die Studie geeignet erachtet werden