急性髓系白血病对阿扎胞苷疗法耐药性出现的动态 (DREAM)
急性髓系细胞对阿扎胞苷治疗产生耐药性的动态
急性髓系白血病（AML）是一种预后不良的老年恶性肿瘤。 低甲基化剂阿扎胞苷 (AZA) 与 BCL-2 抑制剂维奈托克 (VEN) 的组合是老年 AML 患者的一线治疗方法，但具有显着的耐药性。 该项目利用功能精准肿瘤学、单细胞研究和小鼠实验来剖析 AZA/VEN 的原发性和适应性耐药机制。 主要目标是前瞻性验证体外药物敏感性测试 (DST) 测定作为 100 名不健康 AML 患者对一线 AZA/VEN 主要耐药性的预测因子。 该研究还将探讨具有增强生态位拟态性的新型 DST 测定是否可以改进标准测定。
通过连续询问处于难治性、短暂性或长期缓解期的患者暴露于 AZA/VEN 后白血病细胞和免疫细胞的短期命运，目的是剖析原发性耐药与适应性耐药的细胞内在机制和免疫介导机制。 并行流式细胞术研究将探讨衰老在 AZA/VEN 活性中的作用。 这些转化研究将通过可移植 AML 模型中的实验来反映，该模型源自携带年龄相关的 Tet2-/- 白血病易感基因型的同基因小鼠。 谱系追踪单细胞实验将回溯 AZA/VEN 抗性，以确定它是由选择还是适应驱动的。 可操作的应激传感器 Pml 将在同一模型中失效，以确定 Pml 驱动的衰老是否有助于 AZA/VEN 体内抗白血病活性。 该项目将为功能性精准肿瘤学在高风险恶性肿瘤的临床实施铺平道路。 通过在受控小鼠实验反映的前瞻性患者队列中同时询问细胞内在和免疫介导的体内耐药性，该项目将为癌症耐药性的综合分析提供框架。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Jérôme Lambert, Pr
- 电话号码：+33142499742
- 邮箱：jerome.lambert@u-paris.fr
研究联系人备份
- 姓名：Raphael Itzykson, Pr
- 电话号码：+33142499643
- 邮箱：raphael.itzykson@aphp.fr
学习地点
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Paris、法国
- 招聘中
- Hopital Saint Louis
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接触：
- Raphael Itzykson, Pr
- 电话号码：+33 142499643
- 邮箱：raphael.itzykson@aphp.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁，
根据 ICC 2022 标准新诊断出 AML，
- 患有与先前针对另一种癌症的化疗或放疗相关的 AML 的患者将符合资格，
- 根据 ICC 2022 标准患有 MDS/AML 的患者将符合资格，
- 已签署 eTHEMA 观察站试验的知情同意书
- 筛查时骨髓涂片显示原始细胞≥10%，
除羟基脲和/或类固醇外，未接受过任何 AML 治疗，
- 之前因骨髓增生异常综合征而接受过低甲基化药物的患者不符合资格，
- 由于一般健康状况，有资格接受 AZA/VEN 或 AZA/IVO 治疗，
- ECOG 表现状态 ≤ 2，
- 计划接受阿扎胞苷和维奈托克 (AZA/VEN) 或阿扎胞苷和 ivosidenib (AZA/IVO) 作为一线治疗，
- 重量 ≥ 40 kg（PB 采样符合 Loi Jardé 标准），
- 已提供在任何筛查程序之前获得的书面知情同意书
排除标准：
在筛查时，患者不得：
- 根据形态学、核型或分子测定怀疑或证实患有急性早幼粒细胞白血病，包括具有非 PML::RARA 重排的 APL，
- 疑似或确诊患有 t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1 AML 基于核型或分子测定，
- 患有骨髓肉瘤，
- 在筛查时未能进行骨髓抽吸，
- 在开始治疗前 28 天内接受过任何研究药物或细胞毒性药物的 AML 治疗。 仅允许使用羟基脲来控制血细胞计数。 除低甲基化药物外，其他针对既往骨髓肿瘤（MDS 或 MPN）的治疗不被视为排除标准，
- 怀孕或哺乳（女性），
- 存在任何并发的严重和/或不受控制的医疗状况，这可能会影响参与研究，
- 参加可能影响研究参与的临床试验。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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急性髓系白血病患者
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额外体积 30mL (EDTA) 在筛选、第 1 周期前第 1 天、第 1 天 H8、第 2 天、第 1 周期后和第 6 周期后评估时添加。
额外体积 2mL (EDTA)
可选： 在筛选以及第 1 周期和第 6 周期后评估时进行环钻活检（与抽吸同时进行） |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总体反应（CR+CRh+Cri）
大体时间：最长 6 个月
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根据欧洲 LeukemiaNet 2022 标准（Döhner 等人，Blood 2022）的总体缓解 (CR+CRh+Cri)，根据 NEXT 平台上对按方案 (AZA/VEN) 治疗的人群进行的 DST。
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最长 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期
大体时间：长达 6 个月
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长达 6 个月
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MRD 阴性反应的数量（包括 CRMRD-、CRhMRD- 和 CRiMRD-）
大体时间：最长 6 个月
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最长 6 个月
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任意次数的 AZA/VEN 循环后的最佳响应
大体时间：最长 6 个月
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其排名如下：CR > CRh > Cri
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最长 6 个月
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任意次数的 AZA/VEN 循环后 MRD 阴性反应
大体时间：最长 6 个月
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包括 CRMRD-、CRhMRD- 和 CriMRD-
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最长 6 个月
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响应持续时间
大体时间：最长 6 个月
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定义为 CR、CRh 和 Cri 之间第一次响应之间的间隔
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最长 6 个月
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根据 ELN22 标准治疗失败
大体时间：最长 6 个月
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最长 6 个月
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无事件生存
大体时间：最长 6 个月
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最长 6 个月
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无复发生存
大体时间：最长 6 个月
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最长 6 个月
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NEXT 平台上根据 DST 的累计复发率 (CIR)
大体时间：最长 6 个月
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最长 6 个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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