Dinâmica do surgimento de resistência às terapias à base de azacitidina na leucemia mieloide aguda (DREAM)

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma doença maligna do envelhecimento dotada de mau prognóstico. A combinação do agente hipometilante azacitidina (AZA) com o inibidor BCL-2 venetoclax (VEN) é o tratamento de primeira linha de pacientes idosos com LMA, mas é dotado de resistência substancial. O projeto aproveita a oncologia de precisão funcional, estudos unicelulares e experimentos com ratos para dissecar os mecanismos de resistência primária e adaptativa ao AZA/VEN. O objetivo principal é validar prospectivamente um ensaio de teste de sensibilidade a medicamentos (DST) ex vivo como preditor de resistência primária ao AZA/VEN de primeira linha em 100 pacientes com LMA inaptos. O estudo também explorará se os ensaios DST mais recentes com mimetismo de nicho aprimorado podem melhorar o ensaio padrão.

Ao interrogar em série o destino a curto prazo das células leucêmicas e do sistema imunológico após a exposição à AZA/VEN em pacientes preparados para a refratariedade, remissão transitória ou prolongada, o objetivo é dissecar os mecanismos intrínsecos às células e imunomediados da resistência primária versus adaptativa. Um estudo de citometria de fluxo paralelo irá interrogar o papel da senescência na atividade AZA/VEN. Esses estudos translacionais serão espelhados por experimentos em um modelo de LMA transplantável derivado de camundongos singênicos portadores do genótipo predisponente à leucemia Tet2-/- relacionado à idade. Experimentos unicelulares de rastreamento de linhagem retrocederão a resistência AZA/VEN para determinar se ela é impulsionada por seleção ou adaptação. O sensor de estresse acionável Pml será invalidado no mesmo modelo para determinar se a senescência induzida por Pml contribui para a atividade antileucêmica AZA/VEN in vivo. O projeto abrirá caminho para a implementação clínica da oncologia de precisão funcional em uma doença maligna de alto risco. Ao interrogar simultaneamente a resistência a medicamentos intrínseca às células e imunomediada in vivo em uma coorte prospectiva de pacientes espelhada por experimentos controlados com ratos, o projeto fornecerá uma estrutura para a análise integrativa da resistência a medicamentos em cânceres.