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Dynamik der Resistenzentstehung gegen Azacitidin-basierte Therapien bei akuter myeloischer Leukämie (DREAM)

23. Januar 2024 aktualisiert von: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Dynamik der Resistenzentstehung gegen Azacitidin-basierte Therapien bei akuter myeloischer Erkrankung

Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige Erkrankung des Alterns mit schlechter Prognose. Die Kombination des hypomethylierenden Wirkstoffs Azacitidin (AZA) mit dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax (VEN) ist die Erstlinienbehandlung älterer AML-Patienten, weist jedoch erhebliche Resistenzen auf. Das Projekt nutzt funktionelle Präzisionsonkologie, Einzelzellstudien und Mausexperimente, um die Mechanismen der primären und adaptiven Resistenz gegen AZA/VEN zu analysieren. Das Hauptziel besteht in der prospektiven Validierung eines Ex-vivo-Drogensensitivitätstests (DST) als Prädiktor für die primäre Resistenz gegen AZA/VEN der ersten Wahl bei 100 ungeeigneten AML-Patienten. Die Studie wird auch untersuchen, ob neuere DST-Assays mit verbesserter Nischenmimikry den Standard-Assay verbessern können.

Durch die serielle Untersuchung des kurzfristigen Schicksals von Leukämie- und Immunzellen bei AZA/VEN-Exposition bei Patienten, die auf Refraktärität, vorübergehende oder verlängerte Remission vorbereitet sind, besteht das Ziel darin, die zellintrinsischen und immunvermittelten Mechanismen der primären versus adaptiven Resistenz zu analysieren. Eine parallele Durchflusszytometrie-Studie wird die Rolle der Seneszenz bei der AZA/VEN-Aktivität untersuchen. Diese translationalen Studien werden durch Experimente in einem transplantierbaren AML-Modell widergespiegelt, das von syngenen Mäusen abgeleitet wird, die den altersbedingten Tet2-/-Leukämie-prädisponierenden Genotyp tragen. Experimente zur Abstammungsverfolgung einzelner Zellen werden die AZA/VEN-Resistenz zurückverfolgen, um festzustellen, ob sie durch Selektion oder Anpassung bedingt ist. Der umsetzbare Stresssensor Pml wird im selben Modell ungültig gemacht, um zu bestimmen, ob Pml-gesteuerte Seneszenz zur antileukämischen Aktivität von AZA/VEN in vivo beiträgt. Das Projekt wird den Weg für die klinische Umsetzung der funktionellen Präzisionsonkologie bei einer Hochrisiko-Malignität ebnen. Durch die gleichzeitige Untersuchung zellintrinsischer und immunvermittelter Arzneimittelresistenzen in vivo in einer potenziellen Patientenkohorte, gespiegelt durch kontrollierte Mäuseexperimente, wird das Projekt einen Rahmen für die integrative Analyse der Arzneimittelresistenz bei Krebserkrankungen bereitstellen.

Studienübersicht

Status

Noch keine Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Geschätzt)

120

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Patienten, die bereits in der eTHEMA-Beobachtungskohorte enthalten sind

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • ≥18 Jahre alt sein,

  • eine neu diagnostizierte AML gemäß ICC 2022-Kriterien haben,

    • Patienten mit AML im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie oder Strahlentherapie wegen einer anderen Krebsart sind förderfähig.
    • Patienten mit MDS/AML gemäß ICC 2022-Kriterien sind teilnahmeberechtigt,
  • haben die Einverständniserklärung für den eTHEMA-Observatoriumsversuch unterzeichnet
  • beim Screening ≥10 % Blasten im Knochenmarksausstrich aufweisen,

  • keine Behandlung gegen AML außer Hydroxyharnstoff und/oder Steroiden erhalten haben,

    • Patienten, die zuvor hypomethylierende Mittel wegen eines vorangegangenen myelodysplastischen Syndroms erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • aufgrund Ihres allgemeinen Gesundheitszustands für eine AZA/VEN- oder AZA/IVO-Therapie geeignet sein,
  • einen ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 haben,
  • geplant ist, Azacitidin und Venetoclax (AZA/VEN) oder Azacitidin und Ivosidenib (AZA/IVO) als Erstlinientherapie zu erhalten,
  • wiegen ≥ 40 kg (Einhaltung der Loi Jardé für PB-Probenahme),
  • vor jedem Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben

Ausschlusskriterien:

Beim Screening dürfen Patienten NICHT:

  • aufgrund der Morphologie, des Karyotyps oder des molekularen Tests eine akute Promyelozytäre Leukämie vermutet oder nachgewiesen haben, einschließlich APL mit Nicht-PML::RARA-Umlagerungen,
  • AML mit t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1 vermutet oder nachgewiesen haben basierend auf Karyotyp oder molekularem Assay,
  • an einem myeloischen Sarkom leiden,
  • beim Screening keine Knochenmarkpunktion durchgeführt haben,
  • innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung bereits eine AML-Therapie mit einem Prüfpräparat oder Zytostatikum erhalten haben. Zur Kontrolle des Blutbildes ist ausschließlich Hydroxyharnstoff zugelassen. Abgesehen von hypomethylierenden Arzneimitteln gelten andere Behandlungen für eine vorangegangene myeloische Neoplasie (MDS oder MPN) nicht als Ausschlusskriterium.
  • schwanger sein oder stillen (für Frauen),
  • an einer gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung leiden, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte,
  • an einer klinischen Studie teilnehmen, was die Teilnahme an der Studie gefährden könnte.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Intervention / Behandlung
Patienten mit AML
Sonstiges: Biobanking-Blut
Zusätzliches Volumen von 30 ml (EDTA) beim Screening, Tag 1 vor Zyklus 1, Tag 1 H8, Tag 2 und Tag der Bewertung nach Zyklus 1.
Sonstiges: Knochenmarksproben

Zusätzliches Volumen von 2 ml (EDTA)

  • beim Screening für korrelative Studien und am Tag 7 für Abstriche und für korrelative Studien.
  • Tag 1 und Tag 6 Post-Cycle-Bewertungen für korrelative Studien.

Trepanbiopsie beim Screening und bei den Untersuchungen nach Zyklus 1 und 6 (gleichzeitig mit der Aspiration durchgeführt)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtansprechen (CR+CRh+Cri)
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
Gesamtansprechen (CR+CRh+Cri) gemäß den Kriterien des European LeukemiaNet 2022 (Döhner et al., Blood 2022), gemäß DST auf der NEXT-Plattform für die gemäß Protokoll (AZA/VEN) behandelte Bevölkerung.
Bis zu 6 Monaten

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
Bis zu 6 Monaten
Anzahl der MRD-negativen Reaktionen (einschließlich CRMRD-, CRhMRD- und CRiMRD-)
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
Bis zu 6 Monaten
Beste Reaktion nach beliebig vielen AZA/VEN-Zyklen
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
Die Rangfolge lautet wie folgt: CR > CRh > Cri
Bis zu 6 Monaten
MRD-negative Reaktion nach einer beliebigen Anzahl von AZA/VEN-Zyklen
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
einschließlich CRMRD-, CRhMRD- und CriMRD-
Bis zu 6 Monaten
Antwortdauer
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
Definiert als das Intervall zwischen der ersten Reaktion zwischen CR, CRh und Cri
Bis zu 6 Monaten
Behandlungsversagen gemäß ELN22-Kriterien
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
Bis zu 6 Monaten
Ereignisfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
Bis zu 6 Monaten
Rückfallfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
Bis zu 6 Monaten
Kumulative Rückfallhäufigkeit (CIR) gemäß DST auf der NEXT-Plattform
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
Bis zu 6 Monaten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

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Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Geschätzt)

16. Januar 2024

Primärer Abschluss (Geschätzt)

19. Juni 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

19. Juni 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. Dezember 2023

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. Januar 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

25. Januar 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. Januar 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. Januar 2024

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • APHP230805

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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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