Dynamiek van resistentie-opkomst tegen op azacitidine gebaseerde therapieën bij acute myeloïde leukemie (DREAM)
Dynamiek van de opkomst van resistentie tegen op azacitidine gebaseerde therapieën bij acute myeloïde
Acute myeloïde leukemie (AML) is een ouderdomsziekte met een slechte prognose. De combinatie van het hypomethyleringsmiddel azacitidine (AZA) met de BCL-2-remmer venetoclax (VEN) is de eerstelijnsbehandeling van oudere AML-patiënten, maar kent een aanzienlijke resistentie. Het project maakt gebruik van functionele precisie-oncologie, eencellige studies en muisexperimenten om de mechanismen van primaire en adaptieve resistentie tegen AZA/VEN te ontrafelen. Het primaire doel is het prospectief valideren van een ex vivo drug sensitiviteitstest (DST) als voorspeller van primaire resistentie tegen eerstelijns AZA/VEN bij 100 ongeschikte AML-patiënten. De studie zal ook onderzoeken of nieuwere DST-tests met verbeterde niche-nabootsing de standaardtest kunnen verbeteren.
Door het lot op de korte termijn van zowel leukemie- als immuuncellen na blootstelling aan AZA/VEN serieel te onderzoeken bij patiënten die klaar zijn voor refractairheid, voorbijgaande of langdurige remissie, is het doel om de cel-intrinsieke en immuungemedieerde mechanismen van primaire versus adaptieve resistentie te ontrafelen. Een parallelle flowcytometriestudie zal de rol van veroudering in AZA/VEN-activiteit onderzoeken. Deze translationele studies zullen worden weerspiegeld door experimenten in een transplanteerbaar AML-model afgeleid van syngene muizen die het leeftijdsgebonden Tet2-/--leukemie-predisponerende genotype herbergen. Experimenten met het traceren van eencellige cellen zullen de AZA/VEN-resistentie terugdringen om te bepalen of deze wordt aangestuurd door selectie of aanpassing. De bruikbare stresssensor Pml zal in hetzelfde model worden ongeldig verklaard om te bepalen of door Pml aangestuurde veroudering bijdraagt aan de anti-leukemische activiteit van AZA/VEN in vivo. Het project zal de weg vrijmaken voor de klinische implementatie van functionele precisie-oncologie bij een hoogrisico-maligniteit. Door gelijktijdig celintrinsieke en immuungemedieerde geneesmiddelresistentie in vivo te onderzoeken in een prospectief patiëntencohort, weerspiegeld door experimenten met gecontroleerde muizen, zal het project een raamwerk bieden voor de integratieve analyse van geneesmiddelresistentie bij kankers.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Jérôme Lambert, Pr
- Telefoonnummer: +33142499742
- E-mail: jerome.lambert@u-paris.fr
Studie Contact Back-up
- Naam: Raphael Itzykson, Pr
- Telefoonnummer: +33142499643
- E-mail: raphael.itzykson@aphp.fr
Studie Locaties
-
-
-
Paris, Frankrijk
- Werving
- Hopital Saint Louis
-
Contact:
- Raphael Itzykson, Pr
- Telefoonnummer: +33 142499643
- E-mail: raphael.itzykson@aphp.fr
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- ≥18 jaar oud zijn,
een nieuw gediagnosticeerde AML hebben volgens de ICC 2022-criteria,
- Patiënten met AML gerelateerd aan eerdere chemotherapie of radiotherapie voor een andere vorm van kanker komen in aanmerking,
- patiënten met MDS/AML volgens de ICC 2022-criteria komen in aanmerking,
- het geïnformeerde toestemmingsformulier voor de eTHEMA-observatoriumproef hebben ondertekend
- bij screening ≥10% blasten op het beenmerguitstrijkje hebben,
geen enkele behandeling voor AML hebben ondergaan, behalve voor hydroxyurea en/of steroïden,
- Patiënten die eerder hypomethylerende middelen hebben gekregen voor een eerder myelodysplastisch syndroom, komen niet in aanmerking.
- in aanmerking komen voor AZA/VEN- of AZA/IVO-therapie vanwege de algemene gezondheidstoestand,
- een ECOG-prestatiestatus ≤ 2 hebben,
- gepland is om azacitidine en venetoclax (AZA/VEN) of azacitidine en ivosidenib (AZA/IVO) te krijgen als eerstelijnsbehandeling,
- weegt ≥ 40 kg (conform Loi Jardé voor PB-bemonstering),
- schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures
Uitsluitingscriteria:
Bij screening mogen patiënten NIET:
- een vermoede of bewezen acute promyelocytische leukemie heeft op basis van morfologie, karyotype of moleculaire analyse, inclusief APL met niet-PML::RARA-herschikkingen,
- hebben vermoedelijke of bewezen AML met t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1 gebaseerd op karyotype of moleculaire analyse,
- een myeloïde sarcoom heeft,
- bij de screening geen beenmergpunctie hebben uitgevoerd,
- eerder behandeld zijn voor AML met een onderzoeksmiddel of cytotoxisch geneesmiddel, binnen 28 dagen vóór aanvang van de behandeling. Voor de controle van het bloedbeeld is alleen hydroxyurea toegestaan. Naast hypomethylerende middelen worden andere behandelingen voor een antecedent myeloïde neoplasma (MDS of MPN) niet als uitsluitingscriteria beschouwd.
- zwanger zijn of borstvoeding geven (voor vrouwen),
- een gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening heeft, die de deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen,
- worden ingeschreven in een klinische proef, wat de deelname aan de studie in gevaar zou kunnen brengen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Patiënten met AML
|
Extra volume van 30 ml (EDTA) bij screening, pre-cyclus 1 dag 1, dag 1 H8, dag 2, dag van post-cyclus 1 en post-cyclus 6 evaluatie.
Extra volume van 2 ml (EDTA)
Optioneel: Trefinebiopsie bij screening en bij evaluaties na cyclus 1 en 6 (uitgevoerd tegelijkertijd met aspiratie) |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algemene respons (CR+CRh+Cri)
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Totale respons (CR+CRh+Cri) volgens de Europese LeukemiaNet 2022-criteria (Döhner et al., Blood 2022), volgens DST op het NEXT-platform over de populatie die volgens protocol (AZA/VEN) is behandeld.
|
Tot 6 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Tot 6 maanden
|
|
|
Aantal MRD-negatieve reacties (inclusief CRMRD-, CRhMRD- en CRiMRD-)
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Tot 6 maanden
|
|
|
Beste reactie na een willekeurig aantal AZA/VEN-cycli
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Het wordt als volgt gerangschikt: CR > CRh > Cri
|
Tot 6 maanden
|
|
MRD-negatieve respons na een willekeurig aantal AZA/VEN-cycli
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
inclusief CRMRD-, CRhMRD- en CriMRD-
|
Tot 6 maanden
|
|
Reactieduur
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Gedefinieerd als het interval tussen de eerste reactie tussen CR, CRh en Cri
|
Tot 6 maanden
|
|
Behandelingsfalen volgens ELN22-criteria
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Tot 6 maanden
|
|
|
Evenementvrij overleven
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Tot 6 maanden
|
|
|
Terugvalvrij overleven
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Tot 6 maanden
|
|
|
Cumulatieve incidentie van terugval (CIR) volgens DST op het NEXT-platform
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Tot 6 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- APHP230805
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .