Dinámica de la aparición de resistencia a las terapias basadas en azacitidina en la leucemia mieloide aguda (DREAM)
Dinámica de la aparición de resistencia a las terapias basadas en azacitidina en la mieloide aguda
La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad maligna del envejecimiento dotada de mal pronóstico. La combinación del agente hipometilante azacitidina (AZA) con el inhibidor de BCL-2 venetoclax (VEN) es el tratamiento de primera línea para pacientes mayores con leucemia mieloide aguda, pero está dotada de una resistencia sustancial. El proyecto aprovecha la oncología de precisión funcional, los estudios unicelulares y los experimentos con ratones para analizar los mecanismos de resistencia primaria y adaptativa a AZA/VEN. El objetivo principal es validar prospectivamente un ensayo de prueba de sensibilidad a fármacos (DST) ex vivo como predictor de resistencia primaria a AZA/VEN de primera línea en 100 pacientes con leucemia mieloide aguda no aptos. El estudio también explorará si los ensayos DST más nuevos con mimetismo de nicho mejorado pueden mejorar el ensayo estándar.
Al interrogar en serie el destino a corto plazo de las células leucémicas e inmunes tras la exposición a AZA/VEN en pacientes preparados para la refractariedad, la remisión transitoria o prolongada, el objetivo es analizar los mecanismos celulares intrínsecos e inmunes de la resistencia primaria versus adaptativa. Un estudio de citometría de flujo paralelo interrogará el papel de la senescencia en la actividad AZA/VEN. Estos estudios traslacionales se reflejarán en experimentos en un modelo de AML trasplantable derivado de ratones singénicos que albergan el genotipo Tet2-/- relacionado con la edad que predispone a la leucemia. Los experimentos unicelulares de rastreo de linaje rastrearán la resistencia AZA/VEN para determinar si está impulsada por la selección o la adaptación. El sensor de estrés procesable Pml se invalidará en el mismo modelo para determinar si la senescencia impulsada por Pml contribuye a la actividad antileucémica de AZA/VEN in vivo. El proyecto allanará el camino hacia la implementación clínica de la oncología de precisión funcional en una enfermedad maligna de alto riesgo. Al interrogar simultáneamente la resistencia a los medicamentos intrínseca de las células y la inmunomediada in vivo en una posible cohorte de pacientes reflejada en experimentos controlados con ratones, el proyecto proporcionará un marco para el análisis integrador de la resistencia a los medicamentos en los cánceres.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Jérôme Lambert, Pr
- Número de teléfono: +33142499742
- Correo electrónico: jerome.lambert@u-paris.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Raphael Itzykson, Pr
- Número de teléfono: +33142499643
- Correo electrónico: raphael.itzykson@aphp.fr
Ubicaciones de estudio
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Paris, Francia
- Reclutamiento
- Hopital Saint Louis
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Contacto:
- Raphael Itzykson, Pr
- Número de teléfono: +33 142499643
- Correo electrónico: raphael.itzykson@aphp.fr
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- tener ≥18 años,
tiene una LMA recién diagnosticada según los criterios ICC 2022,
- los pacientes con AML relacionada con quimioterapia o radioterapia previa para otro cáncer serán elegibles,
- los pacientes con MDS/AML según los criterios de ICC 2022 serán elegibles,
- haber firmado el formulario de consentimiento informado del ensayo del observatorio eTHEMA
- tener ≥10% de blastos en el frotis de médula ósea en el momento de la selección,
no ha recibido ningún tratamiento para la AML excepto hidroxiurea y/o esteroides,
- Los pacientes que hayan recibido previamente agentes hipometilantes por un síndrome mielodisplásico antecedente no son elegibles.
- ser elegible para la terapia AZA/VEN o AZA/IVO, debido al estado de salud general,
- tener un estado funcional ECOG ≤ 2,
- estar previsto recibir azacitidina y venetoclax (AZA/VEN) o azacitidina e ivosidenib (AZA/IVO) como tratamiento de primera línea,
- pesar ≥ 40 kg (cumplimiento de Loi Jardé para el muestreo de PB),
- haber proporcionado consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de detección
Criterio de exclusión:
En el momento de la evaluación, los pacientes NO deben:
- tiene leucemia promielocítica aguda sospechada o comprobada según la morfología, el cariotipo o el ensayo molecular, incluida la APL con reordenamientos no PML::RARA,
- tiene AML sospechada o comprobada con t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1 basado en cariotipo o ensayo molecular,
- tiene sarcoma mieloide,
- no han podido realizar una aspiración de médula ósea en el momento del cribado,
- haber recibido terapia previa para la AML con cualquier agente en investigación o fármaco citotóxico, dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento. Sólo se permite hidroxiurea para el control de los recuentos sanguíneos. Aparte de los agentes hipometilantes, otros tratamientos para una neoplasia mieloide antecedente (MDS o MPN) no se consideran criterios de exclusión.
- estar embarazada o amamantando (para mujeres),
- presentar alguna de las condiciones médicas concurrentes graves y/o no controladas, que podrían comprometer la participación en el estudio,
- estar inscrito en un ensayo clínico que podría comprometer la participación en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Pacientes con leucemia mieloide aguda
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Volumen adicional de 30 ml (EDTA) en la selección, día 1 previo al ciclo 1, día 1 H8, día 2, día de evaluación posterior al ciclo 1 y posterior al ciclo 6.
Volumen adicional de 2 ml (EDTA)
Opcional: Biopsia trépana en el momento de la selección y en las evaluaciones posteriores al ciclo 1 y 6 (realizada al mismo tiempo que la aspiración) |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Respuesta global (CR+CRh+Cri)
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Respuesta global (CR+CRh+Cri) según criterios de European LeukemiaNet 2022 (Döhner et al., Blood 2022), según PSD en la plataforma NEXT sobre la población tratada según protocolo (AZA/VEN).
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Hasta 6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Hasta 6 meses
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Número de respuestas negativas para MRD (incluidas CRMRD-, CRhMRD- y CRiMRD-)
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Hasta 6 meses
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Mejor respuesta después de cualquier número de ciclos AZA/VEN
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Se clasifica de la siguiente manera: CR > CRh > Cri
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Hasta 6 meses
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Respuesta negativa para MRD después de cualquier número de ciclos de AZA/VEN
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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incluyendo CRMRD-, CRhMRD- y CriMRD-
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Hasta 6 meses
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Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Definido como el intervalo entre la primera respuesta entre CR, CRh y Cri
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Hasta 6 meses
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Fracaso del tratamiento según los criterios ELN22
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Hasta 6 meses
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Supervivencia sin eventos
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Hasta 6 meses
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Supervivencia libre de recaídas
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Hasta 6 meses
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Incidencia acumulada de recaídas (CIR) según DST en la plataforma NEXT
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Hasta 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- APHP230805
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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