Dynamique de l'émergence de la résistance aux thérapies à base d'azacitidine dans la leucémie myéloïde aiguë (DREAM)
Dynamique de l'émergence de la résistance aux thérapies à base d'azacitidine dans le traitement myéloïde aigu
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une tumeur maligne du vieillissement dotée d'un mauvais pronostic. L'association de l'agent hypométhylant azacitidine (AZA) avec le vénétoclax (VEN), un inhibiteur de BCL-2, constitue le traitement de première intention des patients âgés atteints de LAM, mais est dotée d'une résistance importante. Le projet s'appuie sur l'oncologie de précision fonctionnelle, des études unicellulaires et des expériences sur des souris pour disséquer les mécanismes de résistance primaire et adaptative à l'AZA/VEN. L'objectif principal est de valider prospectivement un test de sensibilité aux médicaments (DST) ex vivo comme prédicteur de la résistance primaire à l'AZA/VEN de première intention chez 100 patients atteints de LMA inaptes. L'étude explorera également si les nouveaux tests DST avec un mimétisme de niche amélioré peuvent améliorer le test standard.
En interrogeant en série le sort à court terme des cellules leucémiques et immunitaires lors d'une exposition à l'AZA/VEN chez des patients prêts à devenir réfractaires, à une rémission transitoire ou prolongée, l'objectif est de disséquer les mécanismes cellulaires intrinsèques et à médiation immunitaire de la résistance primaire par rapport à la résistance adaptative. Une étude de cytométrie en flux parallèle interrogera le rôle de la sénescence dans l'activité AZA/VEN. Ces études translationnelles seront reflétées par des expériences sur un modèle AML transplantable dérivé de souris syngéniques hébergeant le génotype prédisposant à la leucémie Tet2-/- lié à l'âge. Les expériences de traçage de lignées sur cellule unique permettront de revenir en arrière sur la résistance à l'AZA/VEN pour déterminer si elle est motivée par la sélection ou l'adaptation. Le capteur de stress exploitable Pml sera invalidé dans le même modèle pour déterminer si la sénescence induite par Pml contribue à l'activité anti-leucémique AZA/VEN in vivo. Le projet ouvrira la voie à la mise en œuvre clinique d’une oncologie fonctionnelle de précision dans une tumeur maligne à haut risque. En interrogeant simultanément la résistance aux médicaments intrinsèque aux cellules et à médiation immunitaire in vivo dans une cohorte prospective de patients reflétée par des expériences contrôlées sur des souris, le projet fournira un cadre pour l'analyse intégrative de la résistance aux médicaments dans les cancers.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Jérôme Lambert, Dr
- Numéro de téléphone: +33142499742
- E-mail: jerome.lambert@u-paris.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Raphael Itzykson, Dr
- Numéro de téléphone: +33142499643
- E-mail: raphael.itzykson@aphp.fr
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- avoir ≥18 ans,
avoir une LMA nouvellement diagnostiquée selon les critères ICC 2022,
- les patients atteints de LMA liée à une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure pour un autre cancer seront éligibles,
- les patients atteints de SMD/AML selon les critères ICC 2022 seront éligibles,
- avoir signé le formulaire de consentement éclairé de l'essai de l'observatoire eTHEMA
- avoir ≥ 10 % d'explosions sur le frottis de moelle osseuse lors du dépistage,
n'avoir reçu aucun traitement contre la LAM à l'exception de l'hydroxyurée et/ou des stéroïdes,
- Les patients ayant déjà reçu des agents hypométhylants pour un syndrome myélodysplasique antérieur ne sont pas éligibles,
- être éligible à la thérapie AZA/VEN ou AZA/IVO, en raison de son état de santé général,
- avoir un indice de performance ECOG ≤ 2,
- être prévu de recevoir de l'azacitidine et du vénétoclax (AZA/VEN) ou de l'azacitidine et de l'ivosidenib (AZA/IVO) comme traitement de première ligne,
- peser ≥ 40 kg (conformité à la Loi Jardé pour le prélèvement PB),
- avoir fourni un consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure de sélection
Critère d'exclusion:
Lors du dépistage, les patients ne doivent PAS :
- avez une leucémie promyélocytaire aiguë suspectée ou prouvée sur la base de la morphologie, du caryotype ou d'un test moléculaire, y compris l'APL avec réarrangements non-PML :: RARA,
- avez une LMA suspectée ou prouvée avec t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1 basé sur un caryotype ou un test moléculaire,
- avez un sarcome myéloïde,
- n'ont pas réussi à réaliser une aspiration de moelle osseuse lors du dépistage,
- avoir déjà reçu un traitement contre la LAM avec un agent expérimental ou un médicament cytotoxique, dans les 28 jours précédant le début du traitement. Seule l'hydroxyurée est autorisée pour le contrôle de la formule sanguine. Hormis les agents hypométhylants, les autres traitements d'un néoplasme myéloïde antécédent (MDS ou MPN) ne sont pas considérés comme des critères d'exclusion,
- être enceinte ou allaiter (pour les femmes),
- présenter une condition médicale concomitante grave et/ou incontrôlée, qui pourrait compromettre la participation à l'étude,
- être inscrit à un essai clinique qui pourrait compromettre la participation à l’étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Patients atteints de LMA
|
Volume supplémentaire de 30 ml (EDTA) lors du dépistage, avant le cycle 1, jour 1, jour 1 H8, jour 2 et jour de l'évaluation post-cycle 1.
Volume supplémentaire de 2 ml (EDTA)
Biopsie au trépan lors du dépistage et des évaluations post-cycles 1 et 6 (réalisées en même temps que l'aspiration) |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Réponse globale (CR+CRh+Cri)
Délai: Jusqu'à 6 mois
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Réponse globale (CR+CRh+Cri) selon les critères européens LeukemiaNet 2022 (Döhner et al., Blood 2022), selon DST sur la plateforme NEXT sur la population traitée selon le protocole (AZA/VEN).
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Jusqu'à 6 mois
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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La survie globale
Délai: Jusqu'à 6 mois
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Jusqu'à 6 mois
|
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|
Nombre de réponses MRD négatives (y compris CRMRD-, CRhMRD- et CRiMRD-)
Délai: Jusqu'à 6 mois
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Jusqu'à 6 mois
|
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|
Meilleure réponse après un nombre quelconque de cycles AZA/VEN
Délai: Jusqu'à 6 mois
|
Il est classé comme suit : CR > CRh > Cri
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Jusqu'à 6 mois
|
|
Réponse MRD négative après un nombre quelconque de cycles AZA/VEN
Délai: Jusqu'à 6 mois
|
y compris CRMRD-, CRhMRD- et CriMRD-
|
Jusqu'à 6 mois
|
|
Durée de réponse
Délai: Jusqu'à 6 mois
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Défini comme l'intervalle entre la première réponse parmi CR, CRh et Cri
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Jusqu'à 6 mois
|
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Échec du traitement selon les critères ELN22
Délai: Jusqu'à 6 mois
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Jusqu'à 6 mois
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|
Survie sans événement
Délai: Jusqu'à 6 mois
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Jusqu'à 6 mois
|
|
|
Survie sans rechute
Délai: Jusqu'à 6 mois
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Jusqu'à 6 mois
|
|
|
Incidence cumulée de rechute (CIR) selon DST sur la plateforme NEXT
Délai: Jusqu'à 6 mois
|
Jusqu'à 6 mois
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- APHP230805
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
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