Динамика возникновения резистентности к терапии на основе азацитидина при остром миелолейкозе (DREAM)

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — злокачественное заболевание старения с плохим прогнозом. Комбинация гипометилирующего агента азацитидина (AZA) с ингибитором BCL-2 венетоклаксом (VEN) является лечением первой линии у пожилых пациентов с ОМЛ, но обладает значительной резистентностью. Проект использует прецизионную функциональную онкологию, исследования отдельных клеток и эксперименты на мышах для анализа механизмов первичной и адаптивной резистентности к AZA/VEN. Основная цель состоит в том, чтобы проспективно утвердить анализ чувствительности к лекарственным средствам (ТЛЧ) ex vivo как предиктор первичной резистентности к AZA/VEN первой линии у 100 непригодных пациентов с ОМЛ. В ходе исследования также будет изучено, могут ли новые анализы ТЛЧ с улучшенной мимикрией ниши улучшить стандартный анализ.

Путем последовательного изучения краткосрочной судьбы как лейкозных, так и иммунных клеток при воздействии AZA/VEN у пациентов, готовых к рефрактерности, временной или длительной ремиссии, цель состоит в том, чтобы проанализировать внутренние и иммунно-опосредованные механизмы первичной и адаптивной резистентности. Исследование параллельной проточной цитометрии позволит выяснить роль старения в активности AZA/VEN. Эти трансляционные исследования будут отражены экспериментами на трансплантируемой модели ОМЛ, полученной от сингенных мышей, несущих возрастной генотип Tet2-/-, предрасполагающий к лейкемии. Эксперименты по отслеживанию линий на отдельных клетках позволят отследить устойчивость к AZA/VEN, чтобы определить, обусловлена ​​ли она отбором или адаптацией. Действующий датчик стресса Pml будет признан недействительным в той же модели, чтобы определить, способствует ли старение, вызванное Pml, антилейкемической активности AZA/VEN in vivo. Проект проложит путь к клиническому внедрению функциональной прецизионной онкологии при злокачественных новообразованиях высокого риска. Путем одновременного исследования клеточной и иммуноопосредованной устойчивости к лекарствам in vivo в предполагаемой когорте пациентов, что отражается в контролируемых экспериментах на мышах, проект обеспечит основу для интегративного анализа лекарственной устойчивости при раке.