Dynamik av resistensuppkomst mot azacitidinbaserade terapier vid akut myeloid leukemi (DREAM)

Akut myeloid leukemi (AML) är en malignitet av åldrande med dålig prognos. Kombinationen av det hypometylerande medlet azacitidin (AZA) med BCL-2-hämmaren venetoclax (VEN) är den första linjens behandling av äldre AML-patienter men är utrustad med betydande resistens. Projektet utnyttjar funktionell precisionsonkologi, encellsstudier och musexperiment för att dissekera mekanismerna för primär och adaptiv resistens mot AZA/VEN. Det primära målet är att prospektivt validera en ex vivo-test av läkemedelskänslighet (DST) som prediktor för primär resistens mot AZA/VEN i första linjen hos 100 olämpliga AML-patienter. Studien kommer också att undersöka om nyare DST-analyser med förbättrad nischmimik kan förbättras jämfört med standardanalysen.

Genom att seriellt förhöra det kortsiktiga ödet för både leukemiceller och immunceller vid exponering för AZA/VEN hos patienter som är förberedda mot refraktäritet, övergående eller långvarig remission, är syftet att dissekera de cellinneboende och immunförmedlade mekanismerna för primär kontra adaptiv resistens. En parallell flödescytometristudie kommer att undersöka rollen av senescens i AZA/VEN-aktivitet. Dessa translationella studier kommer att speglas av experiment i en transplanterbar AML-modell härledd från syngena möss som hyser den åldersrelaterade Tet2-/- leukemipredisponerande genotypen. Härstamningsspårning av encellsexperiment kommer att spåra AZA/VEN-resistens för att avgöra om det drivs av urval eller anpassning. Den aktiva stresssensorn Pml kommer att ogiltigförklaras i samma modell för att avgöra om Pml-driven senescens bidrar till AZA/VEN anti-leukemisk aktivitet in vivo. Projektet kommer att bana väg för den kliniska implementeringen av funktionell precisionsonkologi vid en malignitet med hög risk. Genom att samtidigt förhöra cellinneboende och immunförmedlad läkemedelsresistens in vivo i en potentiell patientkohort speglad av kontrollerade mössexperiment, kommer projektet att tillhandahålla ett ramverk för integrativ analys av läkemedelsresistens i cancer.