Selinexor、Ruxolitinib 和甲基泼尼松龙的试验 (KPT-IST-391)

纳入标准：

• 患者必须满足以下所有纳入标准才有资格参加本研究：

患有复发/难治性多发性骨髓瘤的患者，接受过至少三种既往治疗方案

1. 抗CD38抗体
2. 免疫调节剂（IMiD）

3. 且有蛋白酶体抑制剂（PI） 年龄≥18岁。

   • 愿意并且能够根据联邦、地方和机构指南提供书面知情同意书。 患者必须在第一次筛查程序之前提供知情同意书。
   • 能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
   • 根据 IMWG 诊断标准诊断 MM：

   克隆性骨髓浆细胞 >10% 或活检证实的骨性或髓外浆细胞瘤以及以下 CRAB 特征和骨髓瘤定义事件中的任何一种或多种：

   • 可归因于潜在浆细胞增殖性疾病的终末器官损伤的证据，具体而言：

   • 高钙血症：血清钙高于正常上限>0.25 mmol/L (>1mg/dL) 或>2.75 mmol/L (>11mg/dL)

   • 肾功能不全：肌酐清除率<40 mL/分钟或血清肌酐>177mol/L（>2mg/dL）
   • 贫血：血红蛋白值低于正常最低限>20g/L，或血红蛋白值<100g/L
   • 骨病变：骨骼 X 线摄影、CT 或 PET/CT 上显示一种或多种溶骨性病变。 如果骨髓克隆性浆细胞<10%，则需要有不止一处骨病变才能与骨髓受累最少的孤立性浆细胞瘤区分开来

   以下任何一种或多种恶性肿瘤生物标志物 (MDE)：

   • 骨髓检查显示 60% 或以上克隆性浆细胞
   • 血清受累/未受累游离轻链比率为 100 或更高，前提是受累轻链的绝对水平至少为 100mg/L（患者受累游离轻链 kappa 或 lambda 高于正常参考范围；未涉及的游离轻链通常处于或低于正常范围）
   • MRI 上有超过 1 个病灶，且病灶大小至少为 5 毫米或更大。

   目前患有可测量疾病的 MM，定义为：

   • 血清电泳中单克隆免疫球蛋白峰值至少为 0.5 g/dL，和/或尿液单克隆蛋白水平至少为 200 mg/24 小时
   • 对于无法测量血清和尿液 M 蛋白水平的患者，所涉及的 SFLC > 100 mg/L 或 SFLC 比率异常
   • 对于 IgD MM 患者，单克隆免疫球蛋白 IgD 至少为 5500 mg/L 或满足其他可测量的疾病资格标准
   • 对于 IgA MM 患者，总 IgA > 700 mg/dL

   目前患有进展性多发性骨髓瘤：经过至少 3 种治疗方案或疗法后复发或患有难治性疾病的多发性骨髓瘤患者，只要满足其他资格标准，就有资格参加：

   • 当患者自最后一剂治疗后病情进展超过 60 天时，即被视为复发

   • 如果患者在当前接受治疗期间或在最后一次治疗后 8 周内病情进展，则为难治性患者

   C1D1 前 28 天内肝功能充足：

   总胆红素 < 1.5 × 正常上限 (ULN)（吉尔伯特综合征患者除外，其总胆红素必须 < 3 × ULN），并且天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 正常至 < 2 × ULN。

   C1D1 前 28 天内肾功能充足，根据血清肌酐≤1.5 mg/dL 确定，或估计肌酐清除率 (CrCl) > 60 mL/min，使用 Cockcroft 和 Gault 公式计算（140 - 年龄） • 体重（kg） )/ (72 • 肌酐 mg/dL)；如果是女性 (12)，则乘以 0.85（附录 5）。

   C1D1前7天内造血功能充足：白细胞总数（WBC）≥1500/mm3，中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000/mm3，血红蛋白≥8.5 g/dL，血小板计数≥75,000/mm3（患者骨髓有核细胞<50%为浆细胞的患者）或≥50,000/mm3（骨髓有核细胞≥50%为浆细胞的患者）。

   接受造血生长因子支持的患者，包括促红细胞生成素、达贝泊汀、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 和血小板刺激剂（例如艾曲波帕、罗米司亭或白细胞介素 11）生长因子支持和筛选评估之间必须有 2 周的间隔，但他们可以在研究期间接受生长因子支持。

   患者必须具备：

   • 研究治疗第一天之前距离最后一次红细胞 (RBC) 输注至少间隔 2 周

   • 第一天研究治疗前距最后一次血小板输注至少间隔 1 周

   • 然而，在研究期间，患者可以按照机构指南的临床指示接受红细胞和/或血小板输注

   育龄女性 (FCBP) 患者在筛查时血清妊娠试验必须呈阴性。 有生育能力的女性患者和性活跃的生育男性患者必须在整个研究过程中以及最后一次研究治疗后一个月内使用高效的避孕方法。 男性患者必须同意在研究治疗期间不捐献精子。 具体来说：

   • FCBP† 必须在开始治疗前 10 - 14 天内以及开始治疗后 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性，且灵敏度至少为 25 mIU/mL，并且必须承诺继续戒除异性性交或使用可接受的药物节育方法，同时使用一种高效方法和另一种有效方法，并且至少在开始治疗前 28 天。 FCBP 还必须同意正在进行的妊娠测试。 即使男性进行了输精管结扎术，也必须同意在与 FCBP 发生性接触时使用乳胶避孕套。 所有受试者必须至少每 28 天接受一次有关怀孕预防措施和胎儿暴露风险的咨询。

   † FCBP（育龄女性）是指性成熟且满足以下条件的女性： 1) 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月未自然绝经（即在过去连续 24 个月内的任何时间有过月经） 能够每天服用 81 或 325 毫克阿司匹林（乙酰水杨酸，ASA）作为抗血小板治疗如果血小板计数高于 30 x 109/L 并且 ECOG 必须 ≤ 2（对 ASA 不耐受的受试者可以使用华法林、低分子量肝素或直接口服抗凝剂）。

   有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史的患者，如果其 CD4+ T 细胞计数≥350 个细胞/μL，按照机构标准病毒载量为阴性，并且去年没有获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 定义的机会性感染病史，则符合资格。

   如果有符合机构标准的阴性病毒载量记录，未经治疗的丙型肝炎病毒 (HCV) 患者就有资格。

   排除标准：

   符合以下任何排除标准的患者没有资格参加本研究：

   1. 既往曾接触过 ruxolitinib 或 selinexor 的患者
   2. 随机分组前 3 年内患有需要治疗或有复发证据的既往恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌或经过充分治疗的原位宫颈癌除外）。 允许对癌症进行超过 5 年且没有复发证据的治疗。
   3. 患有轻链淀粉样变性
   4. 患有浆细胞白血病
   5. 有活动性结核病史
   6. 患有任何可能干扰的并发医疗状况或疾病（例如，不受控制的活动性高血压、不受控制的活动性糖尿病、活动性全身感染、POEMS综合征[多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤变化]、原发性淀粉样变性等）与学习程序。
   7. 在第 1 周期第 1 天 (C1D1) 之前 1 周内需要肠外抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物的不受控制的活动性感染。 接受预防性抗生素治疗或在 C1D1 前 1 周内感染得到控制的患者是可以接受的。
   8. 已知对糖皮质激素不耐受、过敏或禁忌。
   9. 已知对与沙利度胺和鲁索替尼或类固醇具有相似化学或生物成分的化合物过敏。
   10. 同时使用其他抗癌药物或治疗方法。
   11. 如果服用沙利度胺或类似药物时出现脱皮性皮疹，则会出现结节性红斑。
   12. 严重高钙血症，即血清钙≥12 mg/dL (3.0 mmol/L)，校正白蛋白
   13. 任何情况，包括实验室异常的存在，如果受试者参加研究，则其将面临不可接受的风险，或混淆解释研究数据的能力。
   14. 怀孕或哺乳期的女性。
   15. 基线时体表面积 (BSA) <1.4 m2，通过 Dubois 或 Mosteller 方法计算。
   16. 预期寿命不足3个月。
   17. C1D1 之前 4 周内进行过大手术。

   18. 活跃、不稳定的心血管功能，表现为：

       1. 有症状的缺血，或
       2. 不受控制的临床显着传导异常（例如，接受抗心律失常治疗后出现室性心动过速的患者被排除；一级房室传导阻滞或无症状左前束传导阻滞/右束支传导阻滞的患者不被排除），或
       3. 纽约心脏协会的 CHF ≥3 级或已知左心室射血分数 < 40%，或
       4. C1D1 之前 3 个月内发生过心肌梗死 (MI) 或
       5. C1D1 之前 3 个月内发生中风和其他血栓，例如肺栓塞 (PE) 或深静脉血栓 (DVT)。
   19. 任何活动性胃肠道功能障碍会干扰患者吞咽药片的能力，或任何活动性胃肠道功能障碍可能会干扰研究治疗药物的吸收。
   20. 无法或不愿意服用国家综合癌症网络® (NCCN) 肿瘤学临床实践指南 (CPGO) (NCCN CPGO) 推荐的支持性药物，例如抗恶心和抗厌食药物，用于止吐和厌食/恶病质（姑息治疗）。
   21. 研究者认为可能干扰治疗、依从性或给予知情同意的能力的任何活跃的、严重的精神、医疗或其他状况/情况。
   22. 禁忌任何所需的伴随药物或支持治疗。
   23. 患者不愿意或无法遵守该方案。