Una prova di Selinexor, Ruxolitinib e Metilprednisolone (KPT-IST-391)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei ad arruolarsi in questo studio:

Pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario con almeno tre regimi precedenti hanno ricevuto un

1. Anticorpo anti-CD38
2. Agente immunomodulatore (IMiD)

3. E un inibitore del proteasoma (PI) Età ≥ 18 anni.

   • Disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali. Il paziente deve fornire il consenso informato prima della prima procedura di screening.
   • In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
   • Avere una diagnosi di MM secondo i criteri diagnostici IMWG:

   Plasmacellule clonali del midollo osseo >10% o plasmocitoma osseo o extramidollare accertato tramite biopsia e una o più delle seguenti caratteristiche CRAB ed eventi che definiscono il mieloma:

   • Evidenza di danno agli organi terminali che può essere attribuito al sottostante disturbo proliferativo delle plasmacellule, in particolare:

   • Ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)

   • Insufficienza renale: clearance della creatinina <40 ml al minuto o creatinina sierica >177mol/L (>2mg/dL)
   • Anemia: valore di emoglobina >20 g/l inferiore al limite minimo normale o valore di emoglobina <100 g/l
   • Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET/TC. Se il midollo osseo ha <10% di plasmacellule clonali, è necessaria più di una lesione ossea per distinguerlo dal plasmocitoma solitario con coinvolgimento minimo del midollo

   Uno o più dei seguenti biomarcatori di malignità (MDE):

   • 60% o più di plasmacellule clonali all'esame del midollo osseo
   • Rapporto catene leggere libere nel siero coinvolte/non coinvolte pari o superiore a 100, a condizione che il livello assoluto della catena leggera coinvolta sia almeno 100 mg/l (la catena leggera libera coinvolta di un paziente, kappa o lambda, è quella superiore al normale intervallo di riferimento; la catena leggera libera non coinvolta è quella che tipicamente si trova all'interno o al di sotto dell'intervallo normale)
   • Più di una lesione focale alla risonanza magnetica di dimensioni pari o superiori a 5 mm.

   Attualmente presenta MM con malattia misurabile, definita come:

   • un picco di immunoglobulina monoclonale sull'elettroforesi sierica di almeno 0,5 g/dl e/o livelli di proteina monoclonale nelle urine di almeno 200 mg/24 ore
   • per i pazienti senza livelli misurabili di proteina M nel siero e nelle urine, un SFLC coinvolto > 100 mg/l o un rapporto SFLC anomalo
   • per i pazienti con MM IgD, un'immunoglobulina monoclonale IgD di almeno 5500 mg/L o che soddisfi altri criteri di ammissibilità della malattia misurabili
   • per i pazienti con MM IgA, IgA totale > 700 mg/dl

   Attualmente ha MM progressivo: i pazienti con MM che hanno recidiva o hanno malattia refrattaria ad almeno 3 regimi o linee di terapia sono idonei per l'arruolamento a condizione che soddisfino gli altri criteri di ammissibilità:

   • i pazienti sono considerati recidivi quando progrediscono per più di 60 giorni dall'ultima dose di trattamento

   • i pazienti sono refrattari quando progrediscono mentre ricevono il trattamento o entro 8 settimane dall'ultima dose

   Funzionalità epatica adeguata nei 28 giorni precedenti C1D1:

   Bilirubina totale < 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale < 3 × ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) normali a < 2 × ULN.

   Funzionalità renale adeguata nei 28 giorni precedenti C1D1, determinata dalla creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL OPPURE dalla clearance stimata della creatinina (CrCl) > 60 ml/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault (140 - Età) • Massa (kg )/ (72 • creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina (12)(Appendice 5).

   Funzione ematopoietica adeguata nei 7 giorni precedenti C1D1: conta totale dei globuli bianchi (WBC) ≥ 1.500/mm3, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3, emoglobina ≥ 8,5 g/dl e conta piastrinica ≥ 75.000/mm3 (pazienti per per i quali <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule) o ≥50.000/mm3 (pazienti per i quali ≥50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule).

   Pazienti che ricevono supporto con fattore di crescita ematopoietico, inclusi eritropoietina, darbepoetina, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF) e stimolatori piastrinici (ad es. eltrombopag, romiplostim o interleuchina-11) devono avere un intervallo di 2 settimane tra il supporto del fattore di crescita e le valutazioni di screening, ma possono ricevere il supporto del fattore di crescita durante lo studio.

   I pazienti devono avere:

   • Almeno un intervallo di 2 settimane dall'ultima trasfusione di globuli rossi (RBC) prima del primo giorno di trattamento in studio

   • Almeno un intervallo di 1 settimana dall'ultima trasfusione di piastrine prima del primo giorno di trattamento in studio

   • Tuttavia, i pazienti possono ricevere trasfusioni di globuli rossi e/o piastrine come clinicamente indicato dalle linee guida istituzionali durante lo studio

   Le pazienti di sesso femminile in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile fertile che sono sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per un mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma durante il periodo di trattamento dello studio. Nello specifico:

   • FCBP† deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10 - 14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio del trattamento e deve impegnarsi a continuare ad astenersi dai rapporti eterosessuali o utilizzare metodi accettabili metodi contraccettivi, un metodo altamente efficace e un ulteriore metodo efficace ALLO STESSO TEMPO e almeno 28 giorni prima dell'inizio della terapia. L'FCBP deve anche accettare di continuare i test di gravidanza. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante i rapporti sessuali con una FCBP, anche se hanno subito una vasectomia. Tutti i soggetti devono essere informati almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni per la gravidanza e sui rischi di esposizione del feto.

   † Una FCBP (donna in età fertile) è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 24 mesi consecutivi precedenti) può assumere aspirina (acido acetilsalicilico, ASA) a 81 o 325 mg/giorno come terapia antiaggregante se la conta piastrinica è superiore a 30 x 109/L e l'ECOG deve essere ≤ 2 (i soggetti intolleranti all'ASA possono utilizzare warfarin, eparina a basso peso molecolare o anticoagulanti orali diretti).

   I pazienti con storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se hanno una conta di cellule T CD4+ ≥ 350 cellule/μL, carica virale negativa secondo lo standard istituzionale e nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nell'ultimo anno .

   I pazienti con virus dell'epatite C (HCV) non trattato sono idonei se esiste una documentazione di carica virale negativa secondo lo standard istituzionale.

   Criteri di esclusione:

   I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non sono idonei ad arruolarsi in questo studio:

   1. Pazienti che erano stati precedentemente esposti a ruxolitinib o selinexor
   2. Precedente tumore maligno che ha richiesto un trattamento o che ha mostrato evidenza di recidiva (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato) durante i 3 anni precedenti la randomizzazione. Sarà ammesso il cancro trattato con intento curativo per> 5 anni prima e senza evidenza di recidiva.
   3. Soffri di amiloidosi da catene leggere
   4. Avere la leucemia plasmacellulare
   5. Avere una storia di tubercolosi attiva
   6. Presentare qualsiasi condizione medica o malattia concomitante (ad esempio, ipertensione attiva non controllata, diabete attivo non controllato, infezione sistemica attiva, sindrome POEMS [polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee], amiloidosi primaria, ecc.) che potrebbe interferire con le procedure di studio.
   7. Infezione attiva non controllata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antifungini entro 1 settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (C1D1). Sono accettabili i pazienti in terapia antibiotica profilattica o con un'infezione controllata entro 1 settimana prima del C1D1.
   8. Intolleranza nota, ipersensibilità o controindicazione ai glucocorticoidi.
   9. Ipersensibilità nota ai composti di composizione chimica o biologica simile a talidomide e ruxolitinib o agli steroidi.
   10. Uso concomitante di altri agenti o trattamenti antitumorali.
   11. Lo sviluppo di eritema nodoso se caratterizzato da un'eruzione desquamante durante l'assunzione di talidomide o farmaci simili.
   12. Ipercalcemia grave, ovvero calcio sierico ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/l) corretto per l'albumina
   13. Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
   14. Donne in gravidanza o in allattamento.
   15. Superficie corporea (BSA) <1,4 m2 al basale, calcolata con il metodo Dubois o Mosteller.
   16. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
   17. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima di C1D1.

   18. Funzione cardiovascolare attiva e instabile, come indicato dalla presenza di:

       1. Ischemia sintomatica, o
       2. Anomalie di conduzione non controllate clinicamente significative (ad esempio, i pazienti con tachicardia ventricolare in trattamento con antiaritmici sono esclusi; i pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico/blocco di branca destra non saranno esclusi), o
       3. CHF di classe New York Heart Association ≥ 3 o frazione di eiezione ventricolare sinistra nota < 40%, oppure
       4. Infarto miocardico (MI) entro 3 mesi prima di C1D1 o
       5. Ictus e altre trombosi, come embolia polmonare (PE) o trombosi venosa profonda (TVP) entro 3 mesi prima di C1D1.
   19. Qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che interferisca con la capacità del paziente di deglutire le compresse o qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che potrebbe interferire con l'assorbimento del trattamento in studio.
   20. Incapacità o riluttanza ad assumere farmaci di supporto come agenti antinausea e antianoressia come raccomandato dalle Linee guida di pratica clinica in oncologia (CPGO) (NCCN CPGO) del National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) per l'antiemesi e l'anoressia/cachessia (cure palliative) ).
   21. Qualsiasi condizione/situazione psichiatrica, medica o di altro tipo attiva e grave che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con il trattamento, la compliance o la capacità di fornire il consenso informato.
   22. Controindicazione a qualsiasi farmaco concomitante richiesto o trattamento di supporto.
   23. Pazienti non disposti o non in grado di rispettare il protocollo.