Un ensayo de selinexor, ruxolitinib y metilprednisolona (KPT-IST-391)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para inscribirse en este estudio:

Pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario con al menos tres regímenes previos Recibieron un

1. Anticuerpo anti-CD38
2. Agente inmunomodulador (IMiD)

3. Y un inhibidor del proteosoma (IP) Edad ≥ 18 años.

   • Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales. El paciente debe dar su consentimiento informado antes del primer procedimiento de detección.
   • Capaz de cumplir con el cronograma de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
   • Tener un diagnóstico de MM según los criterios diagnósticos del IMWG:

   Células plasmáticas clonales de médula ósea >10% o plasmocitoma óseo o extramedular comprobado por biopsia y cualquiera de las siguientes características CRAB y eventos que definen el mieloma:

   • Evidencia de daño en órganos terminales que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente, específicamente:

   • Hipercalcemia: calcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superior al límite superior normal o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)

   • Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <40 ml por minuto o creatinina sérica >177 mol/l (>2 mg/dl)
   • Anemia: valor de hemoglobina de >20 g/L por debajo del límite más bajo de lo normal, o un valor de hemoglobina <100 g/L
   • Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET/CT. Si la médula ósea tiene <10% de células plasmáticas clonales, se requiere más de una lesión ósea para distinguirla de un plasmocitoma solitario con mínima afectación de la médula ósea.

   Uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad (MDE):

   • 60% o más de células plasmáticas clonales en el examen de médula ósea
   • Relación de cadenas ligeras libres involucradas/no involucradas en suero de 100 o mayor, siempre que el nivel absoluto de la cadena ligera involucrada sea al menos 100 mg/L (la cadena ligera libre involucrada de un paciente, ya sea kappa o lambda, es la que está por encima del rango de referencia normal; la cadena ligera libre no involucrada es la que normalmente está en el rango normal o por debajo de él)
   • Más de una lesión focal en la resonancia magnética de al menos 5 mm o más de tamaño.

   Actualmente tiene MM con enfermedad mensurable, definida como:

   • un pico de inmunoglobulina monoclonal en electroforesis sérica de al menos 0,5 g/dl y/o niveles de proteína monoclonal en orina de al menos 200 mg/24 horas
   • para pacientes sin niveles medibles de proteína M en suero y orina, un SFLC involucrado > 100 mg/L o una proporción anormal de SFLC
   • para pacientes con IgD MM, una inmunoglobulina monoclonal IgD de al menos 5500 mg/L o cumplir con otros criterios de elegibilidad de enfermedad mensurables
   • para pacientes con IgA MM, IgA total > 700 mg/dL

   Actualmente tiene MM progresivo: los pacientes con MM que recaen o tienen enfermedad refractaria a al menos 3 regímenes o líneas de terapia son elegibles para la inscripción siempre que cumplan con los demás criterios de elegibilidad:

   • los pacientes se consideran recaídos cuando progresan más de 60 días desde su última dosis de tratamiento

   • los pacientes son refractarios cuando progresan mientras reciben actualmente el tratamiento o dentro de las 8 semanas posteriores a su última dosis

   Función hepática adecuada dentro de los 28 días anteriores a C1D1:

   Bilirrubina total <1,5 × límite superior normal (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total de <3 × LSN) y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) normales a <2 × LSN.

   Función renal adecuada dentro de los 28 días anteriores a C1D1 según lo determinado por creatinina sérica de ≤1,5 ​​mg/dL O aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) de > 60 ml/min, calculado usando la fórmula de Cockcroft y Gault (140 - Edad) • Masa (kg )/ (72 • creatinina mg/dL); multiplicar por 0,85 si es mujer (12) (Apéndice 5).

   Función hematopoyética adecuada dentro de los 7 días anteriores a C1D1: recuento total de glóbulos blancos (WBC) ≥1500/mm3, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/mm3, hemoglobina ≥8,5 g/dL y recuento de plaquetas ≥75.000/mm3 (pacientes para en quienes <50% de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas) o ≥50.000/mm3 (pacientes en los que ≥50% de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas).

   Pacientes que reciben apoyo con factor de crecimiento hematopoyético, que incluye eritropoyetina, darbepoetina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y estimuladores de plaquetas (p. ej., eltrombopag, romiplostim o interleucina-11) deben tener un intervalo de 2 semanas entre el apoyo del factor de crecimiento y las evaluaciones de detección, pero pueden recibir apoyo del factor de crecimiento durante el estudio.

   Los pacientes deben tener:

   • Al menos un intervalo de 2 semanas desde la última transfusión de glóbulos rojos (RBC) antes del primer día del tratamiento del estudio.

   • Al menos un intervalo de 1 semana desde la última transfusión de plaquetas antes del primer día de tratamiento del estudio

   • Sin embargo, los pacientes pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos y/o plaquetas según lo indicado clínicamente según las pautas institucionales durante el estudio.

   Las pacientes mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección. Las pacientes mujeres en edad fértil y los pacientes varones fértiles que sean sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio y durante un mes después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes masculinos deben aceptar no donar esperma durante el período de tratamiento del estudio. Específicamente:

   • FCBP† debe tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL dentro de los 10 a 14 días anteriores y nuevamente dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento y debe comprometerse a continuar con la abstinencia de relaciones heterosexuales o usar métodos aceptables. métodos anticonceptivos, un método altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, y al menos 28 días antes de que comience la terapia. FCBP también debe aceptar que se realicen pruebas de embarazo continuas. Los hombres deben aceptar usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP incluso si se han sometido a una vasectomía. Todos los sujetos deben recibir asesoramiento al menos cada 28 días sobre las precauciones durante el embarazo y los riesgos de exposición fetal.

   † Una FCBP (mujer en edad fértil) es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruaciones en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores) Puede tomar aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) a 81 o 325 mg/día como terapia antiplaquetaria si el recuento de plaquetas es superior a 30 x 109/l y el ECOG debe ser ≤ 2 (los sujetos intolerantes al AAS pueden utilizar warfarina, heparina de bajo peso molecular o anticoagulantes orales directos).

   Los pacientes con antecedentes de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si tienen recuentos de células T CD4+ ≥350 células/μL, carga viral negativa según el estándar institucional y no tienen antecedentes de infecciones oportunistas que definan el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en el último año. .

   Los pacientes con el virus de la hepatitis C (VHC) no tratado son elegibles si existe documentación de carga viral negativa según el estándar institucional.

   Criterio de exclusión:

   Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no son elegibles para inscribirse en este estudio:

   1. Pacientes que tuvieron exposición previa a ruxolitinib o selinexor.
   2. Neoplasia maligna previa que requirió tratamiento o que haya mostrado evidencia de recurrencia (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente) durante los 3 años previos a la aleatorización. Se permitirá el cáncer tratado con intención curativa durante> 5 años antes y sin evidencia de recurrencia.
   3. Tiene amiloidosis de cadenas ligeras.
   4. Tiene leucemia de células plasmáticas.
   5. Tiene antecedentes de tuberculosis activa.
   6. Tiene alguna afección o enfermedad médica concurrente (p. ej., hipertensión activa no controlada, diabetes activa no controlada, infección sistémica activa, síndrome POEMS [polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel], amiloidosis primaria, etc.) que pueda interferir con los procedimientos del estudio.
   7. Infección activa no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos parenterales dentro de la semana anterior al ciclo 1, día 1 (C1D1). Se aceptan pacientes que toman antibióticos profilácticos o con una infección controlada dentro de la semana anterior a C1D1.
   8. Intolerancia, hipersensibilidad o contraindicación conocida a los glucocorticoides.
   9. Hipersensibilidad conocida a compuestos de composición química o biológica similar a la talidomida y ruxolitinib o esteroides.
   10. Uso simultáneo de otros agentes o tratamientos contra el cáncer.
   11. El desarrollo de eritema nudoso si se caracteriza por una erupción descamante mientras se toma talidomida o medicamentos similares.
   12. Hipercalcemia grave, es decir, calcio sérico ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/l) corregido por albúmina
   13. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
   14. Hembras gestantes o lactantes.
   15. Área de superficie corporal (BSA) <1,4 m2 al inicio del estudio, calculada mediante el método de Dubois o Mosteller.
   16. Esperanza de vida inferior a 3 meses.
   17. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a C1D1.

   18. Función cardiovascular activa e inestable, como lo indica la presencia de:

       1. Isquemia sintomática o
       2. Anomalías de conducción clínicamente significativas no controladas (p. ej., se excluyen los pacientes con taquicardia ventricular que toman antiarrítmicos; no se excluirán los pacientes con bloqueo auriculoventricular de primer grado o bloqueo fascicular anterior izquierdo/bloqueo de rama derecha asintomático), o
       3. ICC de clase ≥3 de la New York Heart Association o fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <40%, o
       4. Infarto de miocardio (IM) dentro de los 3 meses anteriores a C1D1 o
       5. Accidente cerebrovascular y otras trombosis, como embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 3 meses anteriores a C1D1.
   19. Cualquier disfunción gastrointestinal activa que interfiera con la capacidad del paciente para tragar comprimidos, o cualquier disfunción gastrointestinal activa que pueda interferir con la absorción del tratamiento del estudio.
   20. Incapacidad o falta de voluntad para tomar medicamentos de apoyo, como agentes contra las náuseas y la anorexia, según lo recomendado por las Guías de práctica clínica en oncología (CPGO) de la National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) para la antiemesis y la anorexia/caquexia (cuidados paliativos). ).
   21. Cualquier condición/situación activa, grave, psiquiátrica, médica o de otro tipo que, en opinión del investigador, podría interferir con el tratamiento, el cumplimiento o la capacidad de dar consentimiento informado.
   22. Contraindicación para cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo.
   23. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.