Zkouška selinexoru, ruxolitinibu a methylprednisolonu (KPT-IST-391)

Kritéria pro zařazení:

• Aby se pacienti mohli zapsat do této studie, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

Pacienti s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem s alespoň třemi předchozími režimy Obdrželi an

1. Anti-CD38 protilátka
2. Imunomodulační činidlo (IMiD)

3. A inhibitor proteazomu (PI) Věk ≥ 18 let.

   • Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi. Před prvním screeningovým postupem musí pacient poskytnout informovaný souhlas.
   • Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
   • Mějte diagnózu MM podle diagnostických kritérií IMWG:

   Klonální plazmatické buňky kostní dřeně > 10 % nebo biopsií prokázaný kostní nebo extramedulární plazmocytom a kterýkoli nebo více z následujících znaků CRAB a událostí definujících myelom:

   • Důkazy o poškození koncových orgánů, které lze přičíst základní proliferativní poruše plazmatických buněk, konkrétně:

   • Hyperkalcémie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normálu nebo >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)

   • Renální insuficience: clearance kreatininu < 40 ml za minutu nebo sérový kreatinin > 177 mol/L (> 2 mg/dl)
   • Anémie: hodnota hemoglobinu > 20 g/l pod nejnižší hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu < 100 g/l
   • Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenovém snímku skeletu, CT nebo PET/CT. Pokud kostní dřeň obsahuje <10 % klonálních plazmatických buněk, je zapotřebí více než jedna kostní léze k odlišení od solitárního plazmocytomu s minimálním postižením dřeně

   Kterýkoli jeden nebo více z následujících biomarkerů malignity (MDE):

   • 60 % nebo více klonálních plazmatických buněk při vyšetření kostní dřeně
   • Poměr zapojeného/nezapojeného volného lehkého řetězce v séru 100 nebo vyšší, za předpokladu, že absolutní hladina zahrnutého lehkého řetězce je alespoň 100 mg/l (zapojený volný lehký řetězec pacienta buď kappa nebo lambda je ten, který je nad normálním referenčním rozmezím; nezúčastněný volný lehký řetězec je ten, který je typicky v normálním rozsahu nebo pod ním)
   • Více než jedna fokální léze na MRI o velikosti alespoň 5 mm nebo větší.

   V současné době má MM s měřitelnou chorobou, definovanou jako:

   • nárůst monoklonálního imunoglobulinu na elektroforéze v séru alespoň 0,5 g/dl a/nebo hladiny monoklonálního proteinu v moči alespoň 200 mg/24 hodin
   • u pacientů bez měřitelných hladin M-proteinu v séru a moči, podíl SFLC > 100 mg/l nebo abnormální poměr SFLC
   • pro pacienty s IgD MM monoklonální imunoglobulinový IgD alespoň 5500 mg/l nebo splňující jiná měřitelná kritéria způsobilosti pro onemocnění
   • pro pacienty s IgA MM celkový IgA > 700 mg/dl

   V současné době má progresivní MM: Pacienti s MM, kteří jsou v relapsu nebo mají refrakterní onemocnění z alespoň 3 režimů nebo linií terapie, jsou způsobilí pro zařazení za předpokladu, že splňují další kritéria způsobilosti:

   • pacienti jsou považováni za relabující, pokud jejich progrese trvá déle než 60 dnů od poslední dávky léčby

   • pacienti jsou refrakterní, když progredují během současné léčby nebo do 8 týdnů od její poslední dávky

   Přiměřená funkce jater během 28 dnů před C1D1:

   Celkový bilirubin < 1,5 × horní hranice normy (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3 × ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) v normě < 2 × ULN.

   Přiměřená funkce ledvin během 28 dnů před C1D1, jak je stanovena sérovým kreatininem ≤ 1,5 mg/dl NEBO odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) > 60 ml/min, vypočtená pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce (140 – věk) • Hmotnost (kg )/ (72 • kreatinin mg/dl); vynásobte 0,85, pokud žena (12) (příloha 5).

   Přiměřená hematopoetická funkce během 7 dnů před C1D1: celkový počet bílých krvinek (WBC) ≥1500/mm3, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/mm3, hemoglobin ≥8,5 g/dl a počet krevních destiček ≥75 000/mm3 (pacienti u kterých < 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky) nebo ≥ 50 000/mm3 (pacienti, u nichž ≥ 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky).

   Pacienti užívající podporu hematopoetického růstového faktoru, včetně erytropoetinu, darbepoetinu, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) a stimulátorů destiček (např. eltrombopag, romiplostim nebo interleukin-11) musí mít 2týdenní interval mezi podporou růstového faktoru a screeningovým hodnocením, ale během studie mohou dostávat podporu růstovým faktorem.

   Pacienti musí mít:

   • Nejméně 2týdenní interval od poslední transfuze červených krvinek (RBC) před prvním dnem studijní léčby

   • Nejméně 1týdenní interval od poslední transfuze krevních destiček před prvním dnem studijní léčby

   • Pacienti však mohou během studie dostávat transfuze červených krvinek a/nebo krevních destiček, jak je klinicky indikováno podle směrnic instituce

   Pacientky ve fertilním věku (FCBP) musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru. Ženy ve fertilním věku a fertilní pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní, musí používat vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a jeden měsíc po poslední dávce studijní léčby. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během období studie. konkrétně:

   • FCBP† musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10–14 dnů před a znovu do 24 hodin od zahájení léčby a musí se buď zavázat k pokračující abstinenci v heterosexuálním styku, nebo používat přijatelný metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, a to nejméně 28 dní před zahájením terapie. FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy. Muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když podstoupili vazektomii. Všechny subjekty musí být minimálně každých 28 dní poučeny o preventivních opatřeních týkajících se těhotenství a rizicích expozice plodu.

   † FCBP (žena ve fertilním věku) je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících) Schopnost užívat aspirin (kyselinu acetylsalicylovou, ASA) v dávce 81 nebo 325 mg/den jako protidestičkovou léčbu pokud je počet krevních destiček vyšší než 30 x 109/l a ECOG musí být ≤ 2 (subjekty s intolerancí ASA mohou užívat warfarin, nízkomolekulární heparin nebo přímá perorální antikoagulancia).

   Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze jsou způsobilí, pokud mají počet CD4+ T buněk ≥ 350 buněk/µl, negativní virovou nálož podle institucionálního standardu a nemají v anamnéze oportunní infekce definující syndrom získané imunodeficience (AIDS) v posledním roce .

   Pacienti s neléčeným virem hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pokud existuje dokumentace o negativní virové náloži podle institucionálního standardu.

   Kritéria vyloučení:

   Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení se do této studie nemohou přihlásit:

   1. Pacienti, kteří byli předtím vystaveni ruxolitinibu nebo selinexoru
   2. Předchozí malignita, která vyžadovala léčbu nebo vykazovala známky recidivy (s výjimkou nemelanomového kožního karcinomu nebo adekvátně léčeného cervikálního karcinomu in situ) během 3 let před randomizací. Rakovina léčená s léčebným záměrem po dobu > 5 let dříve a bez důkazu recidivy bude povolena.
   3. Máte amyloidózu s lehkým řetězcem
   4. Máte plazmatickou leukémii
   5. Máte v anamnéze aktivní tuberkulózu
   6. Máte jakýkoli souběžný zdravotní stav nebo onemocnění (např. nekontrolovaná aktivní hypertenze, nekontrolovaný aktivní diabetes, aktivní systémová infekce, POEMS syndrom [polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny], primární amyloidóza atd.), které mohou interferovat se studijními postupy.
   7. Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během 1 týdne před 1. cyklem 1. den (C1D1). Pacienti na profylaktických antibiotikách nebo s kontrolovanou infekcí během 1 týdne před C1D1 jsou přijatelní.
   8. Známá intolerance, přecitlivělost nebo kontraindikace ke glukokortikoidům.
   9. Známá přecitlivělost na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako thalidomid a ruxolitinib nebo steroidy.
   10. Současné užívání jiných protirakovinných látek nebo léčebných postupů.
   11. Rozvoj erythema nodosum je charakterizován deskvamující vyrážkou při užívání thalidomidu nebo podobných léků.
   12. Těžká hyperkalcémie, tj. sérový vápník ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/l) korigovaný na albumin
   13. Jakýkoli stav, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie, nebo omezuje schopnost interpretovat data ze studie.
   14. Těhotné nebo kojící ženy.
   15. Plocha tělesného povrchu (BSA) <1,4 m2 na začátku, vypočtená metodou Dubois nebo Mosteller.
   16. Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce.
   17. Velká operace do 4 týdnů před C1D1.

   18. Aktivní, nestabilní kardiovaskulární funkce, jak je indikováno přítomností:

       1. Symptomatická ischemie, popř
       2. Nekontrolované klinicky významné abnormality vedení (např. pacienti s komorovou tachykardií na antiarytmiku jsou vyloučeni; pacienti s atrioventrikulární blokádou prvního stupně nebo asymptomatickou levou přední fascikulární blokádou/blokem pravého raménka raménka nebudou vyloučeni), nebo
       3. CHF třídy New York Heart Association ≥3 nebo známá ejekční frakce levé komory < 40 %, nebo
       4. Infarkt myokardu (IM) během 3 měsíců před C1D1 nebo
       5. Cévní mozková příhoda a jiná trombóza, jako je plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) během 3 měsíců před C1D1.
   19. Jakákoli aktivní GI dysfunkce, která narušuje pacientovu schopnost polykat tablety, nebo jakákoli aktivní GI dysfunkce, která by mohla interferovat s vstřebáváním studované léčby.
   20. Neschopnost nebo neochota užívat podpůrné léky, jako jsou léky proti nevolnosti a anorexii, jak doporučuje Národní komplexní rakovinová síť® (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (CPGO) (NCCN CPGO) pro antiemezi a anorexii/kachexii (paliativní péče) ).
   21. Jakékoli aktivní, závažné psychiatrické, lékařské nebo jiné stavy/situace, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušovat léčbu, dodržování předpisů nebo schopnost dát informovaný souhlas.
   22. Kontraindikace některého z požadovaných souběžných léků nebo podpůrné léčby.
   23. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.