Um ensaio de Selinexor, Ruxolitinibe e Metilprednisolona (KPT-IST-391)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para se inscrever neste estudo:

Pacientes com mieloma múltiplo recidivante/refratário com pelo menos três regimes anteriores Receberam um

1. Anticorpo anti-CD38
2. Agente imunomodulador (IMiD)

3. E um inibidor de proteassoma (PI) Idade ≥ 18 anos.

   • Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais. O paciente deve fornecer consentimento informado antes do primeiro procedimento de triagem.
   • Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
   • Ter diagnóstico de MM de acordo com os critérios diagnósticos do IMWG:

   Células plasmáticas clonais da medula óssea> 10% ou plasmocitoma ósseo ou extramedular comprovado por biópsia e qualquer uma ou mais das seguintes características CRAB e eventos definidores de mieloma:

   • Evidência de danos em órgãos-alvo que podem ser atribuídos ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas subjacente, especificamente:

   • Hipercalcemia: cálcio sérico >0,25 mmol/L (>1mg/dL) superior ao limite superior do normal ou >2,75 mmol/L (>11mg/dL)

   • Insuficiência renal: depuração de creatinina <40 mL por minuto ou creatinina sérica >177mol/L (>2mg/dL)
   • Anemia: valor de hemoglobina >20g/L abaixo do limite inferior do normal, ou valor de hemoglobina <100g/L
   • Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia esquelética, TC ou PET/CT. Se a medula óssea tiver <10% de plasmócitos clonais, é necessária mais de uma lesão óssea para distinguir do plasmocitoma solitário com envolvimento mínimo da medula

   Qualquer um ou mais dos seguintes biomarcadores de malignidade (MDEs):

   • 60% ou mais células plasmáticas clonais no exame da medula óssea
   • Proporção de cadeia leve livre envolvida/não envolvida no soro de 100 ou superior, desde que o nível absoluto da cadeia leve envolvida seja de pelo menos 100mg/L (a cadeia leve livre envolvida de um paciente, seja kappa ou lambda, é aquela que está acima do intervalo de referência normal; a cadeia leve livre não envolvida é aquela que normalmente está dentro ou abaixo da faixa normal)
   • Mais de uma lesão focal na ressonância magnética com tamanho de pelo menos 5 mm ou mais.

   Atualmente possui MM com doença mensurável, definida como:

   • um pico de imunoglobulina monoclonal na eletroforese sérica de pelo menos 0,5 g/dL e/ou níveis de proteína monoclonal na urina de pelo menos 200 mg/24 horas
   • para pacientes sem níveis mensuráveis ​​de proteína M sérica e urinária, um SFLC envolvido > 100 mg/L ou proporção de SFLC anormal
   • para pacientes com IgD MM, uma imunoglobulina monoclonal IgD de pelo menos 5.500 mg/L ou atender a outros critérios de elegibilidade para doenças mensuráveis
   • para pacientes com MM IgA, IgA total > 700 mg/dL

   Atualmente tem MM progressivo: pacientes com MM que apresentam recidiva ou doença refratária a pelo menos 3 regimes ou linhas de terapia são elegíveis para inscrição, desde que cumpram os outros critérios de elegibilidade:

   • os pacientes são considerados recidivantes quando progridem mais de 60 dias após a última dose de tratamento

   • os pacientes são refratários quando progridem enquanto recebem o tratamento ou dentro de 8 semanas após a última dose

   Função hepática adequada nos 28 dias anteriores à C1D1:

   Bilirrubina total < 1,5 × limite superior do normal (LSN) (exceto pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total < 3 × LSN) e Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) normais para < 2 × LSN.

   Função renal adequada nos 28 dias anteriores à C1D1, conforme determinado pela creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL OU depuração de creatinina estimada (CrCl) > 60 mL/min, calculada usando a fórmula de Cockcroft e Gault (140 - Idade) • Massa (kg )/ (72 • creatinina mg/dL); multiplique por 0,85 se for mulher (12)(Apêndice 5).

   Função hematopoiética adequada nos 7 dias anteriores ao C1D1: contagem total de glóbulos brancos (WBC) ≥1500/mm3, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1000/mm3, hemoglobina ≥8,5 g/dL e contagem de plaquetas ≥75.000/mm3 (pacientes com nos quais <50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas) ou ≥50.000/mm3 (pacientes para os quais ≥50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas).

   Pacientes recebendo suporte de fator de crescimento hematopoiético, incluindo eritropoietina, darbepoetina, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos (GM-CSF) e estimuladores de plaquetas (por exemplo, eltrombopag, romiplostim ou interleucina-11) devem ter um intervalo de 2 semanas entre o suporte do fator de crescimento e as avaliações de triagem, mas podem receber suporte do fator de crescimento durante o estudo.

   Os pacientes devem ter:

   • Pelo menos um intervalo de 2 semanas desde a última transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) antes do primeiro dia de tratamento do estudo

   • Pelo menos um intervalo de 1 semana desde a última transfusão de plaquetas antes do primeiro dia de tratamento do estudo

   • No entanto, os pacientes podem receber transfusões de hemácias e/ou plaquetas conforme indicação clínica de acordo com as diretrizes institucionais durante o estudo

   Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes férteis do sexo masculino que são sexualmente ativos devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por um mês após a última dose do tratamento do estudo. Pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o período de tratamento do estudo. Especificamente:

   • FCBP† deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com uma sensibilidade de pelo menos 25 mUI/mL dentro de 10 a 14 dias antes e novamente dentro de 24 horas após o início do tratamento e deve se comprometer com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou usar métodos anticoncepcionais, um método altamente eficaz e um método eficaz adicional AO MESMO TEMPO, e pelo menos 28 dias antes de ela iniciar a terapia. O FCBP também deve concordar com a realização de testes de gravidez contínuos. Os homens devem concordar em usar preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito vasectomia. Todos os indivíduos devem ser aconselhados no mínimo a cada 28 dias sobre precauções na gravidez e riscos de exposição fetal.

   † Uma FCBP (mulher com potencial para engravidar) é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores) Capaz de tomar aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) na dose de 81 ou 325 mg/dia como terapia antiplaquetária se a contagem de plaquetas estiver acima de 30 x 109/L e o ECOG deve ser ≤ 2 (indivíduos intolerantes ao AAS podem usar varfarina, heparina de baixo peso molecular ou anticoagulantes orais diretos).

   Pacientes com histórico de vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se tiverem contagens de células T CD4+ ≥350 células/µL, carga viral negativa de acordo com o padrão institucional e sem histórico de infecções oportunistas definidoras de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) no último ano .

   Pacientes com vírus da hepatite C (HCV) não tratado são elegíveis se houver documentação de carga viral negativa de acordo com o padrão institucional.

   Critério de exclusão:

   Pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não são elegíveis para se inscrever neste estudo:

   1. Pacientes que tiveram exposição prévia a ruxolitinibe ou selinexor
   2. Malignidade anterior que exigiu tratamento ou mostrou evidência de recorrência (exceto para câncer de pele não melanoma ou carcinoma cervical in situ tratado adequadamente) durante os 3 anos anteriores à randomização. Câncer tratado com intenção curativa por >5 anos antes e sem evidência de recorrência será permitido.
   3. Tem amiloidose de cadeia leve
   4. Tem leucemia de células plasmáticas
   5. Tem histórico de tuberculose ativa
   6. Ter qualquer condição médica ou doença concomitante (por exemplo, hipertensão ativa não controlada, diabetes ativo não controlado, infecção sistêmica ativa, síndrome POEMS [polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas], amiloidose primária, etc.) que possa interferir com procedimentos de estudo.
   7. Infecção ativa não controlada que requer antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos dentro de 1 semana antes do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1). Pacientes em uso de antibióticos profiláticos ou com infecção controlada dentro de 1 semana antes de C1D1 são aceitáveis.
   8. Intolerância, hipersensibilidade ou contra-indicação conhecidas aos glicocorticóides.
   9. Hipersensibilidade conhecida a compostos de composição química ou biológica semelhante à talidomida e ruxolitinibe ou esteróides.
   10. Uso simultâneo de outros agentes ou tratamentos anticâncer.
   11. O desenvolvimento de eritema nodoso é caracterizado por erupção cutânea descamativa durante o tratamento com talidomida ou medicamentos semelhantes.
   12. Hipercalcemia grave, ou seja, cálcio sérico ≥ 12 mg/dL (3,0 mmol/L) corrigido para albumina
   13. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável caso ele participe do estudo ou confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
   14. Mulheres grávidas ou amamentando.
   15. Área de superfície corporal (ASC) <1,4 m2 no início do estudo, calculada pelo método Dubois ou Mosteller.
   16. Expectativa de vida inferior a 3 meses.
   17. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores ao C1D1.

   18. Função cardiovascular ativa e instável, indicada pela presença de:

       1. Isquemia sintomática ou
       2. Anormalidades de condução clinicamente significativas não controladas (por exemplo, pacientes com taquicardia ventricular em uso de antiarrítmicos são excluídos; pacientes com bloqueio atrioventricular de primeiro grau ou bloqueio fascicular anterior esquerdo assintomático/bloqueio de ramo direito não serão excluídos), ou
       3. ICC de classe da New York Heart Association ≥3 ou fração de ejeção ventricular esquerda conhecida <40%, ou
       4. Infarto do miocárdio (IM) nos 3 meses anteriores ao C1D1 ou
       5. AVC e outras tromboses, como embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) nos 3 meses anteriores ao C1D1.
   19. Qualquer disfunção GI ativa que interfira na capacidade do paciente de engolir comprimidos ou qualquer disfunção GI ativa que possa interferir na absorção do tratamento do estudo.
   20. Incapacidade ou falta de vontade de tomar medicamentos de suporte, como agentes antináuseas e antianorexia, conforme recomendado pelas Diretrizes de Prática Clínica em Oncologia (CPGO) (NCCN CPGO) da National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) para antiemese e anorexia/caquexia (cuidados paliativos ).
   21. Quaisquer condições/situações ativas, graves, psiquiátricas, médicas ou outras que, na opinião do Investigador, possam interferir no tratamento, na adesão ou na capacidade de dar consentimento informado.
   22. Contra-indicação para qualquer um dos medicamentos concomitantes ou tratamentos de suporte necessários.
   23. Pacientes que não desejam ou não podem cumprir o protocolo.