Selinexorin, ruksolitinibin ja metyyliprednisolonin kokeilu (KPT-IST-391)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen ilmoittautua tähän tutkimukseen:

Potilaat, joilla oli uusiutunut/refraktaarinen multippeli myelooma vähintään kolmella aikaisemmalla hoito-ohjelmalla

1. Anti-CD38 vasta-aine
2. Immunomodulatorinen aine (IMiD)

3. Ja proteasomin estäjä (PI) Ikä ≥ 18 vuotta.

   • Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus liittovaltion, paikallisten ja institutionaalisten ohjeiden mukaisesti. Potilaan on annettava tietoinen suostumus ennen ensimmäistä seulontamenettelyä.
   • Pystyy noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.
   • Sinulla on MM-diagnoosi IMWG-diagnostisten kriteerien mukaan:

   Klooniset luuytimen plasmasolut > 10 % tai biopsialla todettu luu- tai ekstramedullaarinen plasmasytooma ja yksi tai useampi seuraavista CRAB-ominaisuuksista ja myeloomaa määrittävistä tapahtumista:

   • Todisteet pääteelinvauriosta, jonka voidaan katsoa johtuvan taustalla olevasta plasmasolujen lisääntymishäiriöstä, erityisesti:

   • Hyperkalsemia: seerumin kalsium >0,25 mmol/l (>1mg/dL) korkeampi kuin normaalin yläraja tai >2,75 mmol/l (>11mg/dl)

   • Munuaisten vajaatoiminta: kreatiniinipuhdistuma <40 ml/min tai seerumin kreatiniini >177mol/l (>2mg/dl)
   • Anemia: hemoglobiiniarvo >20g/l alle normaalin alimman rajan tai hemoglobiiniarvo <100g/l
   • Luuvauriot: yksi tai useampi osteolyyttinen leesio luuston röntgenkuvauksessa, CT:ssä tai PET/CT:ssä. Jos luuytimessä on < 10 % klonaalisia plasmasoluja, tarvitaan useampi kuin yksi luuleesio, jotta se voidaan erottaa yksittäisestä plasmasytoomasta, jossa luuytimen osallisuus on vähäistä

   Mikä tahansa seuraavista pahanlaatuisten kasvainten biomarkkereista (MDE):

   • 60 % tai enemmän klonaalisia plasmasoluja luuydintutkimuksessa
   • Seerumin mukana/osallistumattoman vapaan kevyen ketjun suhde on 100 tai suurempi, edellyttäen, että mukana olevan kevyen ketjun absoluuttinen taso on vähintään 100 mg/l (potilaan mukana oleva vapaa kevytketju joko kappa- tai lambdaketju on se, joka on normaalin vertailualueen yläpuolella; osallistumaton vapaa kevyt ketju on se, joka on tyypillisesti normaalialueella tai sen alapuolella)
   • Useampi kuin yksi fokaalinen leesio magneettikuvauksessa, joka on kooltaan vähintään 5 mm.

   Tällä hetkellä MM:llä on mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään seuraavasti:

   • monoklonaalisen immunoglobuliinin piikki seerumin elektroforeesissa vähintään 0,5 g/dl ja/tai virtsan monoklonaalinen proteiinitaso vähintään 200 mg/24 tuntia
   • potilailla, joilla ei ole mitattavissa olevia seerumin ja virtsan M-proteiinitasoja, mukana oleva SFLC > 100 mg/l tai epänormaali SFLC-suhde
   • potilailla, joilla on IgD MM, monoklonaalinen immunoglobuliini IgD vähintään 5500 mg/l tai muut mitattavissa olevat sairauden kelpoisuuskriteerit
   • potilailla, joilla on IgA MM, kokonais-IgA > 700 mg/dl

   Tällä hetkellä etenevä MM: MM-potilaat, jotka ovat uusiutuneet tai joilla on refraktorinen sairaus vähintään 3 hoito-ohjelmasta tai hoitolinjasta, ovat kelvollisia ilmoittautumiseen, jos he täyttävät muut kelpoisuusehdot:

   • potilaiden katsotaan uusiutuneiksi, kun he etenevät yli 60 päivää viimeisestä hoitoannoksestaan

   • potilaat ovat tulehduksellisia, kun ne etenevät hoidon aikana tai 8 viikon sisällä sen viimeisestä annoksesta

   Riittävä maksan toiminta 28 päivän sisällä ennen C1D1:tä:

   Kokonaisbilirubiini < 1,5 × normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava < 3 × ULN) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) normaalisti < 2 × ULN.

   Riittävä munuaisten toiminta 28 päivän aikana ennen C1D1:tä määritettynä seerumin kreatiniiniarvolla ≤1,5 ​​mg/dl TAI arvioidulla kreatiniinipuhdistumalla (CrCl) > 60 ml/min, laskettuna Cockcroftin ja Gaultin kaavalla (140 - Ikä) • Paino (kg) )/ (72 • kreatiniini mg/dl); kerrotaan 0,85:llä, jos nainen (12) (Liite 5).

   Riittävä hematopoieettinen toiminta 7 päivän sisällä ennen C1D1:tä: valkosolujen kokonaismäärä ≥1500/mm3, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1000/mm3, hemoglobiini ≥8,5 g/dl ja verihiutaleiden määrä ≥75 000/mm3 joiden luuytimen tumallisista soluista < 50 % on plasmasoluja) tai ≥50 000/mm3 (potilaat, joilla ≥ 50 % luuytimen tumallisista soluista on plasmasoluja).

   Potilaat, jotka saavat hematopoieettisen kasvutekijän tukea, mukaan lukien erytropoietiini, darbepoetiini, granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF), granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF) ja verihiutaleiden stimulaattorit (esim. eltrombopaagi, romiplostiimi tai interleukiini-11) kasvutekijätuen ja seulontaarvioinnin välillä on oltava 2 viikon tauko, mutta he voivat saada kasvutekijätukea tutkimuksen aikana.

   Potilailla tulee olla:

   • Vähintään 2 viikon tauko viimeisestä punasolujen (RBC) siirrosta ennen ensimmäistä tutkimuspäivää

   • Vähintään 1 viikon tauko viimeisestä verihiutaleiden siirrosta ennen ensimmäisen tutkimuspäivän aloittamista

   • Potilaat voivat kuitenkin saada punasolujen ja/tai verihiutaleiden siirtoja kliinisesti aiheellisen laitoksen ohjeiden mukaisesti tutkimuksen aikana

   Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla (FCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja hedelmällisten miespotilaiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Miespotilaiden on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimushoidon aikana. Erityisesti:

   • FCBP†:n on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, jonka herkkyys on vähintään 25 mIU/ml 10–14 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista ja uudelleen 24 tunnin sisällä hoidon aloittamisesta, ja sen on joko sitouduttava jatkuvaan pidättymiseen heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käytettävä hyväksyttävää ehkäisymenetelmät, yksi erittäin tehokas menetelmä ja yksi tehokas lisämenetelmä SAMALLA ja vähintään 28 päivää ennen hoidon aloittamista. FCBP:n on myös hyväksyttävä jatkuva raskaustesti. Miesten on suostuttava käyttämään lateksikondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä FCBP:n kanssa, vaikka heille olisi tehty vasektomia. Kaikille koehenkilöille on kerrottava vähintään 28 päivän välein raskauden varotoimenpiteistä ja sikiön altistumisen riskeistä.

   † FCBP (naispuolinen hedelmällisessä iässä oleva nainen) on sukukypsä nainen, jolle: 1) ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston leikkausta; tai 2) ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen (eli hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edeltävän 24 peräkkäisen kuukauden aikana) pystyy ottamaan aspiriinia (asetyylisalisyylihappoa, ASA) 81 tai 325 mg/vrk verihiutaleiden vastaisena hoitona jos verihiutaleiden määrä on yli 30 x 109/l ja ECOG:n on oltava ≤ 2 (potilaat, jotka eivät siedä ASA:ta, voivat käyttää varfariinia, pienimolekyylipainoista hepariinia tai suoria oraalisia antikoagulantteja).

   Potilaat, joilla on aiemmin ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) ovat kelvollisia, jos heillä on CD4+ T-solujen määrä ≥350 solua/µl, negatiivinen viruskuorma laitosstandardin mukaan eikä heillä ole ollut hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita viimeisen vuoden aikana. .

   Potilaat, joilla on hoitamaton C-hepatiittivirus (HCV), ovat kelpoisia, jos laitosstandardien mukaan on dokumentoitu negatiivinen viruskuorma.

   Poissulkemiskriteerit:

   Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen:

   1. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet ruksolitinibille tai selineksorille
   2. Aiempi pahanlaatuinen syöpä, joka vaati hoitoa tai on osoittanut uusiutumisen (lukuun ottamatta ei-melanooma-ihosyöpää tai asianmukaisesti hoidettua kohdunkaulan karsinoomaa in situ) kolmen vuoden aikana ennen satunnaistamista. Syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella yli 5 vuotta aiemmin ja ilman todisteita uusiutumisesta, sallitaan.
   3. Onko sinulla kevytketjun amyloidoosi
   4. Onko sinulla plasmasoluleukemia
   5. Sinulla on ollut aktiivinen tuberkuloosi
   6. sinulla on jokin samanaikainen sairaus tai sairaus (esim. hallitsematon aktiivinen verenpainetauti, hallitsematon aktiivinen diabetes, aktiivinen systeeminen infektio, POEMS-oireyhtymä [polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaaliset proteiinit ja ihomuutokset], primaarinen amyloidoosi jne.), jotka todennäköisesti häiritsevät opiskelumenetelmien kanssa.
   7. Hallitsematon aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalisia antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä 1 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1 (C1D1). Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja tai joilla on hallittu infektio 1 viikon aikana ennen C1D1:tä, hyväksytään.
   8. Tunnettu intoleranssi, yliherkkyys tai vasta-aihe glukokortikoideille.
   9. Tunnettu yliherkkyys yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin talidomidi ja ruksolitinibi tai steroideja.
   10. Muiden syövänvastaisten aineiden tai hoitojen samanaikainen käyttö.
   11. Erythema nodosumin kehittyminen, jos sille on ominaista hilseilevä ihottuma talidomidin tai vastaavien lääkkeiden käytön aikana.
   12. Vaikea hyperkalsemia, eli seerumin kalsiumpitoisuus ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/l) albumiinilla korjattuna
   13. Mikä tahansa tila, mukaan lukien laboratoriopoikkeavuuksien esiintyminen, joka asettaa koehenkilölle kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen, tai häiritsee kykyä tulkita tutkimuksesta saatuja tietoja.
   14. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
   15. Kehon pinta-ala (BSA) <1,4 m2 lähtötilanteessa Dubois- tai Mostellerin menetelmällä laskettuna.
   16. Elinajanodote alle 3 kuukautta.
   17. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen C1D1:tä.

   18. Aktiivinen, epävakaa sydän- ja verisuonitoiminta, jonka osoittavat:

       1. Oireinen iskemia tai
       2. Hallitsemattomat kliinisesti merkittävät johtumishäiriöt (esim. potilaat, joilla on kammiotakykardia, jotka saavat rytmihäiriölääkettä, eivät kuulu pois; potilaita, joilla on ensimmäisen asteen atrioventrikulaarinen katkos tai oireeton vasemman anterior fascikulaarinen katkos/oikean kimppuhaarakatkos, ei suljeta pois) tai
       3. New York Heart Associationin luokan ≥3 CHF tai tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio < 40 % tai
       4. Sydäninfarkti (MI) 3 kuukauden sisällä ennen C1D1:tä tai
       5. Aivohalvaus ja muu tromboosi, kuten keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotukos (DVT) 3 kuukauden sisällä ennen C1D1:tä.
   19. Mikä tahansa aktiivinen ruoansulatuskanavan toimintahäiriö, joka häiritsee potilaan kykyä niellä tabletteja, tai mikä tahansa aktiivinen ruoansulatuskanavan toimintahäiriö, joka voi häiritä tutkimushoidon imeytymistä.
   20. Kyvyttömyys tai haluttomuus ottaa tukevia lääkkeitä, kuten pahoinvointia ja ruokahaluttomuutta ehkäiseviä aineita, kuten National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) onkologian kliinisen käytännön ohjeistuksen (CPGO) (NCCN CPGO) suosittelee oksentelua ja anoreksiaa/kakeksiaa varten (palliatiivinen hoito). ).
   21. Kaikki aktiiviset, vakavat psykiatriset, lääketieteelliset tai muut tilat/tilanteet, jotka tutkijan mielestä voivat häiritä hoitoa, noudattamista tai kykyä antaa tietoinen suostumus.
   22. Vasta-aihe jollekin vaadituista samanaikaisista lääkkeistä tai tukihoidoista.
   23. Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa.