Ett försök med Selinexor, Ruxolitinib och Methylprednisolone (KPT-IST-391)

Inklusionskriterier:

• Patienter måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade att delta i denna studie:

Patienter med recidiverande/refraktärt multipelt myelom med minst tre tidigare regimer fick en

1. Anti-CD38 antikropp
2. Immunmodulerande medel (IMiD)

3. Och en proteasomhämmare (PI) Ålder ≥ 18 år.

   • Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke i enlighet med federala, lokala och institutionella riktlinjer. Patienten måste lämna ett informerat samtycke innan det första screeningförfarandet.
   • Kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
   • Har en diagnos av MM enligt IMWG diagnostiska kriterier:

   Klonala benmärgsplasmaceller >10 % eller biopsibeprövade ben- eller extramedullära plasmacytom och någon eller flera av följande CRAB-egenskaper och myelomdefinierande händelser:

   • Bevis på ändorganskada som kan hänföras till den underliggande plasmacellsproliferativa störningen, specifikt:

   • Hyperkalcemi: serumkalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) högre än den övre normalgränsen eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)

   • Njurinsufficiens: kreatininclearance <40 ml per minut eller serumkreatinin >177mol/L (>2mg/dL)
   • Anemi: hemoglobinvärde >20g/L under den lägsta normalgränsen, eller ett hemoglobinvärde <100g/L
   • Benskador: en eller flera osteolytiska lesioner på skelettröntgen, CT eller PET/CT. Om benmärg har <10 % klonala plasmaceller, krävs mer än en benskada för att skilja från solitär plasmacytom med minimal märgsengagemang

   Någon eller flera av följande biomarkörer för malignitet (MDE):

   • 60 % eller mer klonala plasmaceller vid benmärgsundersökning
   • Serum involverad/oinvolverad fri lätt kedja-förhållande på 100 eller mer, förutsatt att den absoluta nivån av den involverade lätta kedjan är minst 100 mg/L (en patients involverade fria lätta kedja, antingen kappa eller lambda, är den som ligger över det normala referensintervallet; den oinvolverade fria lätta kedjan är den som vanligtvis ligger inom eller under det normala området)
   • Mer än en fokal lesion på MRT som är minst 5 mm eller större i storlek.

   Har för närvarande MM med mätbar sjukdom, definierad som:

   • en monoklonal immunglobulinspik vid serumelektrofores på minst 0,5 g/dL och/eller monoklonala proteinnivåer i urin på minst 200 mg/24 timmar
   • för patienter utan mätbara M-proteinnivåer i serum och urin, en involverad SFLC > 100 mg/L eller onormalt SFLC-förhållande
   • för patienter med IgD MM, ett monoklonalt immunglobulin IgD på minst 5500 mg/L eller uppfyller andra mätbara sjukdomsberättigande kriterier
   • för patienter med IgA MM, totalt IgA > 700 mg/dL

   Har för närvarande progressiv MM: MM-patienter som har återfall eller har refraktär sjukdom från minst 3 kurer eller behandlingslinjer är kvalificerade för inskrivning förutsatt att de uppfyller de andra behörighetskriterierna:

   • Patienter anses återfalla när de utvecklas mer än 60 dagar från sin senaste behandlingsdos

   • patienter är refraktära när de utvecklas medan de för närvarande får behandlingen eller inom 8 veckor efter den sista dosen

   Adekvat leverfunktion inom 28 dagar före C1D1:

   Totalt bilirubin < 1,5 × övre normalgräns (ULN) (förutom patienter med Gilberts syndrom som måste ha ett totalt bilirubin på < 3 × ULN), och aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) normalt till < 2 × ULN.

   Adekvat njurfunktion inom 28 dagar före C1D1, bestämt av serumkreatinin på ≤1,5 ​​mg/dL ELLER uppskattat kreatininclearance (CrCl) på > 60 ml/min, beräknat med Cockcroft och Gaults formel (140 - ålder) • Massa (kg) )/ (72 • kreatinin mg/dL); multiplicera med 0,85 om hona (12)(Bilaga 5).

   Adekvat hematopoetisk funktion inom 7 dagar före C1D1: totalt antal vita blodkroppar (WBC) ≥1500/mm3, absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1000/mm3, hemoglobin ≥8,5 g/dL och trombocytantal ≥75 000/mm för patienten vilka <50 % av kärnförsedda benmärgsceller är plasmaceller) eller ≥50 000/mm3 (patienter för vilka ≥50 % av kärnförsedda celler i benmärg är plasmaceller).

   Patienter som får hematopoetisk tillväxtfaktorstöd, inklusive erytropoietin, darbepoetin, granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) och trombocytstimulatorer (t.ex. eltrombopag, romiplostim eller interleukin-11) måste ha ett 2-veckors intervall mellan tillväxtfaktorstöd och Screeningbedömningarna, men de kan få tillväxtfaktorstöd under studien.

   Patienterna måste ha:

   • Minst ett 2-veckors intervall från den sista transfusionen av röda blodkroppar (RBC) före den första dagen av studiebehandlingen

   • Minst en veckas intervall från den senaste blodplättstransfusionen före den första studiedagens behandling

   • Patienter kan dock få RBC- och/eller blodplättstransfusioner enligt kliniska indikationer enligt institutionella riktlinjer under studien

   Kvinnliga patienter i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening. Kvinnliga fertila patienter och fertila manliga patienter som är sexuellt aktiva måste använda mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och under en månad efter den sista dosen av studiebehandlingen. Manliga patienter måste gå med på att inte donera spermier under studiens behandlingsperiod. Specifikt:

   • FCBP† måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 25 mIU/ml inom 10 - 14 dagar före och igen inom 24 timmar efter påbörjad behandling och måste antingen förbinda sig att fortsätta avhålla sig från heterosexuellt samlag eller använda acceptabelt preventivmetoder, en mycket effektiv metod och ytterligare en effektiv metod SAMTIDIGT och minst 28 dagar innan hon påbörjar behandlingen. FCBP måste också gå med på pågående graviditetstest. Män måste gå med på att använda latexkondom under sexuell kontakt med en FCBP även om de har genomgått en vasektomi. Alla försökspersoner måste rådfrågas minst var 28:e dag om graviditetsförebyggande åtgärder och risker för fosterexponering.

   † En FCBP (kvinna i fertil ålder) är en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd) Kan ta acetylsalicylsyra (acetylsalicylsyra, ASA) i doser av 81 eller 325 mg/dag som antitrombocythämmande behandling om trombocytantalet är över 30 x 109/L och ECOG måste vara ≤ 2 (personer som är intoleranta mot ASA kan använda warfarin, lågmolekylärt heparin eller direkta orala antikoagulantia).

   Patienter med anamnes på humant immunbristvirus (HIV) är berättigade om de har CD4+ T-cellantal ≥350 celler/µL, negativ virusmängd per institutionell standard och ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistiska infektioner under det senaste året .

   Patienter med obehandlat hepatit C-virus (HCV) är berättigade om det finns en dokumentation av negativ virusmängd per institutionell standard.

   Exklusions kriterier:

   Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier är inte berättigade att delta i denna studie:

   1. Patienter som tidigare exponerats för ruxolitinib eller selinexor
   2. Tidigare malignitet som krävde behandling eller har visat tecken på återfall (förutom icke-melanom hudcancer eller adekvat behandlat livmoderhalscancer in situ) under de 3 åren före randomisering. Cancer som behandlats med kurativ avsikt i >5 år tidigare och utan tecken på återfall kommer att tillåtas.
   3. Har lätt kedja amyloidos
   4. Har plasmacellsleukemi
   5. Har en historia av aktiv tuberkulos
   6. Har något samtidig medicinskt tillstånd eller sjukdom (t.ex. okontrollerad aktiv hypertoni, okontrollerad aktiv diabetes, aktiv systemisk infektion, POEMS-syndrom [polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar], primär amyloidos, etc.) som sannolikt kommer att störa med studieprocedurer.
   7. Okontrollerad aktiv infektion som kräver parenterala antibiotika, antivirala eller svampdödande medel inom 1 vecka före cykel 1 dag 1 (C1D1). Patienter på profylaktisk antibiotika eller med en kontrollerad infektion inom 1 vecka före C1D1 är acceptabla.
   8. Känd intolerans, överkänslighet eller kontraindikation mot glukokortikoider.
   9. Känd överkänslighet mot föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som talidomid och ruxolitinib eller steroider.
   10. Samtidig användning av andra anticancermedel eller behandlingar.
   11. Utveckling av erythema nodosum om det kännetecknas av ett utslag som svalnar när du tar talidomid eller liknande läkemedel.
   12. Allvarlig hyperkalcemi, dvs. serumkalcium ≥ 12 mg/dL (3,0 mmol/L) korrigerat för albumin
   13. Alla tillstånd, inklusive förekomsten av laboratorieavvikelser, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien eller förvirrar förmågan att tolka data från studien.
   14. Gravida eller ammande kvinnor.
   15. Kroppsyta (BSA) <1,4 m2 vid baslinjen, beräknad med Dubois- eller Mostellermetoden.
   16. Förväntad livslängd på mindre än 3 månader.
   17. Stor operation inom 4 veckor före C1D1.

   18. Aktiv, instabil kardiovaskulär funktion, vilket indikeras av närvaron av:

       1. Symtomatisk ischemi, eller
       2. Okontrollerade kliniskt signifikanta överledningsavvikelser (t.ex. patienter med ventrikulär takykardi på antiarytmika är uteslutna; patienter med första gradens atrioventrikulärt block eller asymtomatiskt vänster främre fascikulärt block/höger grenblock kommer inte att exkluderas), eller
       3. CHF av New York Heart Association klass ≥3 eller känd vänsterkammar ejektionsfraktion < 40 %, eller
       4. Myokardinfarkt (MI) inom 3 månader före C1D1 eller
       5. Stroke och annan trombos, såsom lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) inom 3 månader före C1D1.
   19. Varje aktiv GI-dysfunktion som stör patientens förmåga att svälja tabletter, eller någon aktiv GI-dysfunktion som kan störa absorptionen av studiebehandlingen.
   20. Oförmåga eller ovilja att ta stödjande mediciner såsom medel mot illamående och anti-anorexi enligt rekommendationer av National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (CPGO) (NCCN CPGO) för antiemes och anorexi/kakexi (palliativ vård) ).
   21. Alla aktiva, allvarliga psykiatriska, medicinska eller andra tillstånd/situationer som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna störa behandling, följsamhet eller förmågan att ge informerat samtycke.
   22. Kontraindikation mot något av de nödvändiga samtidiga läkemedlen eller stödjande behandlingar.
   23. Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.