Eine Studie mit Selinexor, Ruxolitinib und Methylprednisolon (KPT-IST-391)

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom mit mindestens drei vorherigen Therapien erhielten eine

1. Anti-CD38-Antikörper
2. Immunmodulatorisches Mittel (IMiD)

3. Und ein Proteasom-Inhibitor (PI) Alter ≥ 18 Jahre.

   • Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den bundesstaatlichen, lokalen und institutionellen Richtlinien abzugeben. Der Patient muss vor dem ersten Screening-Eingriff eine Einverständniserklärung abgeben.
   • Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.
   • Eine MM-Diagnose gemäß den IMWG-Diagnosekriterien haben:

   Klonale Knochenmarksplasmazellen >10 % oder durch Biopsie nachgewiesenes knöchernes oder extramedulläres Plasmozytom und eines oder mehrere der folgenden CRAB-Merkmale und Myelom-definierenden Ereignisse:

   • Hinweise auf Endorganschäden, die auf die zugrunde liegende Störung der Plasmazellproliferation zurückzuführen sind, insbesondere:

   • Hyperkalzämie: Serumkalzium >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) höher als die Obergrenze des Normalwerts oder >2,75 mmol/L (>11 mg/dl)

   • Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance <40 ml pro Minute oder Serumkreatinin >177 mol/L (>2 mg/dl)
   • Anämie: Hämoglobinwert von >20 g/L unter der niedrigsten Normgrenze oder ein Hämoglobinwert von <100 g/L
   • Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsion(en) im Skelettradiogramm, CT oder PET/CT. Wenn das Knochenmark weniger als 10 % klonale Plasmazellen aufweist, ist mehr als eine Knochenläsion erforderlich, um von einem solitären Plasmozytom mit minimaler Markbeteiligung zu unterscheiden

   Einer oder mehrere der folgenden Biomarker für Malignität (MDEs):

   • 60 % oder mehr klonale Plasmazellen bei der Knochenmarksuntersuchung
   • Verhältnis der beteiligten/nicht beteiligten freien Leichtketten im Serum von 100 oder mehr, vorausgesetzt, dass der absolute Wert der beteiligten Leichtkette mindestens 100 mg/l beträgt (die beteiligte freie Leichtkette eines Patienten, entweder Kappa oder Lambda, liegt über dem normalen Referenzbereich); die unbeteiligte freie leichte Kette ist diejenige, die typischerweise im oder unterhalb des normalen Bereichs liegt)
   • Mehr als eine fokale Läsion im MRT mit einer Größe von mindestens 5 mm oder mehr.

   Hat derzeit MM mit messbarer Erkrankung, definiert als:

   • ein Anstieg des monoklonalen Immunglobulins bei der Serumelektrophorese von mindestens 0,5 g/dl und/oder ein monoklonaler Proteinspiegel im Urin von mindestens 200 mg/24 Stunden
   • bei Patienten ohne messbare Serum- und Urin-M-Protein-Spiegel, einem beteiligten SFLC > 100 mg/L oder einem abnormalen SFLC-Verhältnis
   • für Patienten mit IgD MM ein monoklonales Immunglobulin-IgD von mindestens 5500 mg/L oder andere messbare Eignungskriterien für die Erkrankung
   • bei Patienten mit IgA MM: Gesamt-IgA > 700 mg/dl

   Hat derzeit progressives MM: MM-Patienten, die einen Rückfall erleiden oder an einer refraktären Erkrankung aus mindestens drei Behandlungsschemata oder Therapielinien leiden, sind für die Aufnahme geeignet, sofern sie die anderen Zulassungskriterien erfüllen:

   • Patienten gelten als rückfällig, wenn nach der letzten Behandlungsdosis mehr als 60 Tage lang eine Krankheitsprogression vorliegt

   • Patienten sind refraktär, wenn sie während der aktuellen Behandlung oder innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Dosis Fortschritte machen

   Ausreichende Leberfunktion innerhalb von 28 Tagen vor C1D1:

   Gesamtbilirubin < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von < 3 × ULN haben müssen) und Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) normal bis < 2 × ULN.

   Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 28 Tagen vor C1D1, bestimmt durch Serumkreatinin von ≤ 1,5 mg/dl ODER geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) von > 60 ml/min, berechnet unter Verwendung der Cockcroft- und Gault-Formel (140 – Alter) • Masse (kg )/ (72 • Kreatinin mg/dl); multiplizieren Sie mit 0,85, wenn weiblich (12) (Anhang 5).

   Angemessene hämatopoetische Funktion innerhalb von 7 Tagen vor C1D1: Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 1500/mm3, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3, Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl und Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 (Patienten für bei denen <50 % der kernhaltigen Zellen des Knochenmarks Plasmazellen sind) oder ≥50.000/mm3 (Patienten, bei denen ≥50 % der kernhaltigen Zellen des Knochenmarks Plasmazellen sind).

   Patienten, die Unterstützung durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren erhalten, einschließlich Erythropoetin, Darbepoetin, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Thrombozytenstimulatoren (z. B. Eltrombopag, Romiplostim oder Interleukin-11) Zwischen der Wachstumsfaktorunterstützung und den Screening-Bewertungen muss ein Abstand von zwei Wochen liegen, sie können jedoch während der Studie Wachstumsfaktorunterstützung erhalten.

   Patienten müssen Folgendes haben:

   • Mindestens ein 2-wöchiger Abstand von der letzten Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) vor dem ersten Tag der Studienbehandlung

   • Mindestens eine Woche Abstand von der letzten Blutplättchentransfusion vor der Studienbehandlung am ersten Tag

   • Patienten können jedoch während der Studie Erythrozyten- und/oder Blutplättchentransfusionen erhalten, wenn dies gemäß den Richtlinien der Einrichtung klinisch angezeigt ist

   Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter (FCBP) muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und fruchtbare männliche Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen während der gesamten Studie und für einen Monat nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männliche Patienten müssen zustimmen, während des Studienbehandlungszeitraums kein Sperma zu spenden. Speziell:

   • FCBP† muss einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml innerhalb von 10–14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung haben und muss sich entweder zu einer fortgesetzten Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr verpflichten oder einen akzeptablen Konsum aufweisen Methoden der Empfängnisverhütung, eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame Methode GLEICHZEITIG und mindestens 28 Tage vor Beginn der Therapie. FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Männer müssen der Verwendung eines Latexkondoms beim sexuellen Kontakt mit einem FCBP zustimmen, auch wenn sie sich einer Vasektomie unterzogen haben. Alle Probanden müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorkehrungen und Risiken einer fetalen Exposition aufgeklärt werden.

   † Eine FCBP (Frau im gebärfähigen Alter) ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatte) in der Lage ist, Aspirin (Acetylsalicylsäure, ASS) in einer Dosierung von 81 oder 325 mg/Tag als Thrombozytenaggregationshemmer einzunehmen wenn die Thrombozytenzahl über 30 x 109/l liegt und der ECOG ≤ 2 sein muss (Personen, die ASS nicht vertragen, können Warfarin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder direkte orale Antikoagulanzien verwenden).

   Patienten mit einer Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine CD4+-T-Zellzahl von ≥ 350 Zellen/µL, eine negative Viruslast gemäß institutionellem Standard und keine Vorgeschichte von opportunistischen Infektionen, die das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS) definieren, im letzten Jahr haben .

   Patienten mit unbehandeltem Hepatitis-C-Virus (HCV) sind teilnahmeberechtigt, wenn eine Dokumentation einer negativen Viruslast gemäß institutionellem Standard vorliegt.

   Ausschlusskriterien:

   Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, sind nicht berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen:

   1. Patienten, die zuvor Ruxolitinib oder Selinexor ausgesetzt waren
   2. Frühere bösartige Erkrankung, die eine Behandlung erforderte oder Hinweise auf ein Wiederauftreten zeigte (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder angemessen behandeltem Zervixkarzinom in situ) während der 3 Jahre vor der Randomisierung. Zugelassen ist eine Krebserkrankung, die bereits seit mehr als 5 Jahren mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens behandelt wurde.
   3. Leiden Sie an Leichtketten-Amyloidose
   4. Haben Sie Plasmazell-Leukämie?
   5. Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose
   6. Sie leiden an einer gleichzeitigen Erkrankung oder Krankheit (z. B. unkontrollierter aktiver Bluthochdruck, unkontrollierter aktiver Diabetes, aktive systemische Infektion, POEMS-Syndrom [Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Proteine ​​und Hautveränderungen], primäre Amyloidose usw.), die wahrscheinlich störend sein könnte mit Studienabläufen.
   7. Unkontrollierte aktive Infektion, die parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb einer Woche vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) erfordert. Patienten, die prophylaktische Antibiotika einnehmen oder innerhalb einer Woche vor C1D1 eine kontrollierte Infektion haben, sind akzeptabel.
   8. Bekannte Unverträglichkeit, Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber Glukokortikoiden.
   9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Thalidomid und Ruxolitinib oder Steroide.
   10. Gleichzeitige Anwendung anderer Krebsmedikamente oder -behandlungen.
   11. Die Entwicklung eines Erythema nodosum, wenn es durch einen abschuppenden Ausschlag während der Einnahme von Thalidomid oder ähnlichen Arzneimitteln gekennzeichnet ist.
   12. Schwere Hyperkalzämie, d. h. Serumkalzium ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/l), korrigiert um Albumin
   13. Jeder Zustand, einschließlich des Vorliegens von Laboranomalien, der den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
   14. Schwangere oder stillende Frauen.
   15. Körperoberfläche (BSA) <1,4 m2 zu Studienbeginn, berechnet nach der Dubois- oder Mosteller-Methode.
   16. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten.
   17. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor C1D1.

   18. Aktive, instabile Herz-Kreislauf-Funktion, angezeigt durch das Vorhandensein von:

       1. Symptomatische Ischämie oder
       2. Unkontrollierte klinisch signifikante Reizleitungsstörungen (z. B. Patienten mit ventrikulärer Tachykardie unter Antiarrhythmika sind ausgeschlossen; Patienten mit atrioventrikulärem Block ersten Grades oder asymptomatischem linken vorderen Faszikelblock/Rechtsschenkelblock werden nicht ausgeschlossen) oder
       3. CHF der New York Heart Association-Klasse ≥3 oder bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 % oder
       4. Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 3 Monaten vor C1D1 oder
       5. Schlaganfall und andere Thrombosen wie Lungenembolie (LE) oder tiefe Venenthrombose (TVT) innerhalb von 3 Monaten vor C1D1.
   19. Jede aktive gastrointestinale Dysfunktion, die die Fähigkeit des Patienten, Tabletten zu schlucken, beeinträchtigt, oder jede aktive gastrointestinale Dysfunktion, die die Absorption der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte.
   20. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, unterstützende Medikamente wie Mittel gegen Übelkeit und Anorexie einzunehmen, wie von den Clinical Practice Guidelines in Oncology (CPGO) des National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) (NCCN CPGO) für Antiemesis und Anorexie/Kachexie (Palliativversorgung) empfohlen ).
   21. Alle aktiven, schwerwiegenden psychiatrischen, medizinischen oder anderen Erkrankungen/Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Behandlung, Compliance oder die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen könnten.
   22. Kontraindikation für eine der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützenden Behandlungen.
   23. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.