Испытание селинексора, руксолитиниба и метилпреднизолона (KPT-IST-391)

Критерии включения:

• Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения:

Пациенты с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, ранее получавшие как минимум три схемы терапии.

1. Антитело против CD38
2. Иммуномодулирующее средство (ИМиД)

3. И ингибитор протеасом (ИП). Возраст ≥ 18 лет.

   • Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие в соответствии с федеральными, местными и институциональными правилами. Пациент должен предоставить информированное согласие до первой процедуры скрининга.
   • Способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
   • Имеют диагноз ММ по диагностическим критериям IMWG:

   Клональные плазматические клетки костного мозга >10% или подтвержденная биопсией костная или экстрамедуллярная плазмоцитома и любой один или несколько из следующих признаков CRAB и событий, определяющих миелому:

   • Доказательства поражения органов-мишеней, которые можно отнести к основному пролиферативному заболеванию плазматических клеток, а именно:

   • Гиперкальциемия: кальций в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1мг/дл) выше верхней границы нормы или >2,75 ммоль/л (>11мг/дл)

   • Почечная недостаточность: клиренс креатинина <40 мл в минуту или креатинин сыворотки >177 моль/л (>2 мг/дл).
   • Анемия: уровень гемоглобина >20 г/л ниже нижней границы нормы или уровень гемоглобина <100 г/л.
   • Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений на рентгенографии скелета, КТ или ПЭТ/КТ. Если в костном мозге <10% клональных плазматических клеток, необходимо наличие более одного костного поражения, чтобы отличить одиночную плазмоцитому с минимальным поражением костного мозга.

   Любой один или несколько из следующих биомаркеров злокачественных новообразований (MDE):

   • 60% или более клональных плазматических клеток при исследовании костного мозга
   • Соотношение вовлеченной/невовлеченной свободной легкой цепи в сыворотке 100 или более при условии, что абсолютный уровень вовлеченной легкой цепи составляет не менее 100 мг/л (участие свободной легкой цепи, каппа или лямбда, у пациента превышает нормальный референтный диапазон; незадействованная свободная легкая цепь обычно находится в пределах нормы или ниже)
   • Более одного очагового поражения на МРТ размером не менее 5 мм и более.

   В настоящее время имеется ММ с измеримым заболеванием, определяемым как:

   • всплеск моноклонального иммуноглобулина при электрофорезе сыворотки не менее 0,5 г/дл и/или уровень моноклонального белка в моче не менее 200 мг/24 часа
   • для пациентов без измеримых уровней М-белка в сыворотке и моче, вовлеченный SFLC > 100 мг/л или аномальное соотношение SFLC
   • для пациентов с IgD MM: уровень моноклонального иммуноглобулина IgD не менее 5500 мг/л или соответствие другим измеримым критериям отбора заболевания
   • для пациентов с IgA MM общий IgA > 700 мг/дл

   В настоящее время имеется прогрессирующая ММ: пациенты с ММ, у которых наблюдается рецидив или резистентность к как минимум 3 схемам или линиям терапии, имеют право на участие в программе при условии, что они соответствуют другим критериям отбора:

   • пациенты считаются рецидивирующими, если прогресс у них прогрессирует более 60 дней с момента приема последней дозы лечения.

   • пациенты невосприимчивы, если у них прогрессирует во время лечения в настоящее время или в течение 8 недель после его последней дозы

   Адекватная функция печени в течение 28 дней до C1D1:

   Общий билирубин < 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3 × ВГН), а уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в пределах < 2 × ВГН.

   Адекватная функция почек в течение 28 дней до C1D1, что определяется уровнем креатинина в сыворотке <1,5 мг/дл ИЛИ расчетным клиренсом креатинина (CrCl) > 60 мл/мин, рассчитанным по формуле Кокрофта и Голта (140 - Возраст) • Масса (кг) )/ (72 • креатинин мг/дл); умножьте на 0,85, если женщина (12) (Приложение 5).

   Адекватная функция кроветворения в течение 7 дней до C1D1: общее количество лейкоцитов (лейкоцитов) ≥1500/мм3, абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1000/мм3, гемоглобин ≥8,5 г/дл и количество тромбоцитов ≥75 000/мм3 (пациенты с у которых <50% ядросодержащих клеток костного мозга являются плазматическими клетками) или ≥50 000/мм3 (пациенты, у которых ≥50% ядросодержащих клеток костного мозга являются плазматическими клетками).

   Пациенты, получающие поддержку гематопоэтическими факторами роста, включая эритропоэтин, дарбэпоэтин, гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагально-колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и стимуляторы тромбоцитов (например, элтромбопаг, ромиплостим или интерлейкин-11) между поддержкой факторов роста и скрининговыми оценками должен пройти двухнедельный интервал, но они могут получать поддержку факторами роста во время исследования.

   Пациенты должны иметь:

   • По крайней мере, 2-недельный интервал от последнего переливания эритроцитов (RBC) до первого дня исследуемого лечения.

   • По крайней мере, 1-недельный интервал от последней переливания тромбоцитов до первого дня исследуемого лечения.

   • Тем не менее, пациенты могут получать переливание эритроцитов и/или тромбоцитов по клиническим показаниям в соответствии с институциональными рекомендациями во время исследования.

   Пациентки детородного возраста (FCBP) при скрининге должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность. Пациентки женского пола детородного возраста и фертильные пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение одного месяца после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола должны дать согласие не сдавать сперму в течение периода исследуемого лечения. Конкретно:

   • FCBP† должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10–14 дней до и снова в течение 24 часов после начала лечения и должен либо взять на себя обязательство продолжать воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо использовать допустимые методы контроля рождаемости, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО и не менее чем за 28 дней до начала терапии. FCBP также должен согласиться на постоянное тестирование на беременность. Мужчины должны согласиться использовать латексный презерватив во время сексуального контакта с FCBP, даже если им была сделана вазэктомия. Все субъекты должны получать консультации как минимум каждые 28 дней о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод.

   † FCBP (женщина детородного возраста) – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) у вас не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у вас не было менструаций в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). Способность принимать аспирин (ацетилсалициловую кислоту, АСК) в дозе 81 или 325 мг/день в качестве антиагрегантной терапии. если количество тромбоцитов превышает 30 x 109/л и ECOG должен быть ≤ 2 (субъекты с непереносимостью АСК могут использовать варфарин, низкомолекулярный гепарин или пероральные антикоагулянты прямого действия).

   Пациенты с историей вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие в программе, если у них количество CD4+ Т-клеток ≥350 клеток/мкл, отрицательная вирусная нагрузка в соответствии с институциональным стандартом и отсутствие в анамнезе оппортунистических инфекций, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), в течение последнего года. .

   Пациенты с нелеченным вирусом гепатита С (ВГС) имеют право на участие в программе, если имеется документальное подтверждение отрицательной вирусной нагрузки в соответствии с институциональным стандартом.

   Критерий исключения:

   Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев исключения, не имеют права участвовать в этом исследовании:

   1. Пациенты, ранее принимавшие руксолитиниб или селинексор
   2. Предыдущее злокачественное заболевание, которое требовало лечения или имело признаки рецидива (за исключением немеланомного рака кожи или адекватно леченной карциномы шейки матки in situ) в течение 3 лет до рандомизации. Разрешается рак, который лечился с целью лечения более 5 лет назад и без признаков рецидива.
   3. Имеют амилоидоз легкой цепи
   4. У вас плазмоклеточный лейкоз
   5. Имеют историю активного туберкулеза
   6. Имеете какое-либо сопутствующее заболевание или заболевание (например, неконтролируемую активную гипертензию, неконтролируемый активный диабет, активную системную инфекцию, синдром POEMS [полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи], первичный амилоидоз и т. д.), которые могут помешать с процедурами исследования.
   7. Неконтролируемая активная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 1 недели до 1-го дня цикла 1 (C1D1). Допускаются пациенты, принимающие профилактические антибиотики или имеющие контролируемую инфекцию в течение 1 недели до C1D1.
   8. Известная непереносимость, гиперчувствительность или противопоказания к глюкокортикоидам.
   9. Известная гиперчувствительность к соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с талидомидом и руксолитинибом или стероидами.
   10. Одновременное применение других противораковых средств или методов лечения.
   11. Развитие узловатой эритемы, если на фоне приема талидомида или аналогичных препаратов характерна шелушащаяся сыпь.
   12. Тяжелая гиперкальциемия, т. е. уровень кальция в сыворотке ≥ 12 мг/дл (3,0 ммоль/л) с поправкой на альбумин.
   13. Любое состояние, включая наличие лабораторных отклонений, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании, или затрудняет интерпретацию данных исследования.
   14. Беременные или кормящие женщины.
   15. Площадь поверхности тела (ППТ) <1,4 м2 в исходном состоянии, рассчитанная по методу Дюбуа или Мостеллера.
   16. Продолжительность жизни менее 3 месяцев.
   17. Крупная операция в течение 4 недель до C1D1.

   18. Активная, нестабильная сердечно-сосудистая функция, о чем свидетельствует наличие:

       1. Симптоматическая ишемия или
       2. Неконтролируемые клинически значимые нарушения проводимости (например, исключаются пациенты с желудочковой тахикардией, принимающие антиаритмические препараты; не исключаются пациенты с атриовентрикулярной блокадой первой степени или бессимптомной блокадой левой передней пучка/блокадой правой ножки пучка Гиса) или
       3. ХСН класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥3 или известная фракция выброса левого желудочка < 40%, или
       4. Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 3 месяцев до C1D1 или
       5. Инсульт и другие тромбозы, такие как легочная эмболия (ЛЭ) или тромбоз глубоких вен (ТГВ), в течение 3 месяцев до C1D1.
   19. Любая активная дисфункция желудочно-кишечного тракта, препятствующая способности пациента глотать таблетки, или любая активная дисфункция желудочно-кишечного тракта, которая может препятствовать усвоению исследуемого препарата.
   20. Неспособность или нежелание принимать вспомогательные лекарства, такие как средства против тошноты и против анорексии, рекомендованные Национальной комплексной онкологической сетью® ​​(NCCN) Клиническими практическими рекомендациями в онкологии (CPGO) (NCCN CPGO) для противорвоты и анорексии/кахексии (паллиативная помощь). ).
   21. Любые активные, серьезные психиатрические, медицинские или другие состояния/ситуации, которые, по мнению исследователя, могут помешать лечению, соблюдению режима лечения или возможности дать информированное согласие.
   22. Противопоказания к любому из необходимых сопутствующих препаратов или поддерживающего лечения.
   23. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.