Próba selineksora, ruksolitynibu i metyloprednizolonu (KPT-IST-391)

Kryteria przyjęcia:

• Aby móc wziąć udział w tym badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

Pacjenci z nawrotowym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, otrzymujący co najmniej trzy wcześniejsze schematy leczenia

1. Przeciwciało anty-CD38
2. Środek immunomodulujący (IMiD)

3. Oraz inhibitor proteasomu (PI) Wiek ≥ 18 lat.

   • Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody zgodnie z wytycznymi federalnymi, lokalnymi i instytucjonalnymi. Przed pierwszym badaniem przesiewowym pacjent musi wyrazić świadomą zgodę.
   • Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
   • Rozpoznać MM według kryteriów diagnostycznych IMWG:

   Klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego >10% lub potwierdzony biopsją kostny lub pozaszpikowy plazmocytoma oraz co najmniej jedna z następujących cech CRAB i zdarzeń definiujących szpiczaka:

   • Dowody na uszkodzenie narządów końcowych, które można przypisać podstawowemu zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych, w szczególności:

   • Hiperkalcemia: wapń w surowicy >0,25 mmol/l (>1mg/dl) wyższy niż górna granica normy lub >2,75 mmol/l (>11mg/dl)

   • Niewydolność nerek: klirens kreatyniny <40 ml na minutę lub kreatynina w surowicy >177mol/L (>2mg/dL)
   • Niedokrwistość: wartość hemoglobiny > 20 g/l poniżej najniższej granicy normy lub wartość hemoglobiny < 100 g/l
   • Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych na zdjęciu rentgenowskim szkieletu, tomografii komputerowej lub PET/CT. Jeśli szpik kostny zawiera <10% klonalnych komórek plazmatycznych, do odróżnienia od pojedynczego plazmocytoma z minimalnym zajęciem szpiku wymagana jest więcej niż jedna zmiana kostna

   Dowolny jeden lub więcej z poniższych biomarkerów złośliwości (MDE):

   • 60% lub więcej klonalnych komórek plazmatycznych w badaniu szpiku kostnego
   • Stosunek zajętych łańcuchów lekkich do niezaangażowanych wolnych łańcuchów lekkich w surowicy wynosi 100 lub więcej, pod warunkiem, że bezwzględny poziom zaangażowanego łańcucha lekkiego wynosi co najmniej 100 mg/l (zaangażowany wolny łańcuch lekki kappa lub lambda pacjenta to ten, który przekracza normalny zakres odniesienia; niezaangażowany wolny łańcuch lekki to ten, który zazwyczaj mieści się w normalnym zakresie lub poniżej)
   • Więcej niż jedna zmiana ogniskowa w badaniu MRI o wielkości co najmniej 5 mm lub większej.

   Obecnie ma MM z mierzalną chorobą, zdefiniowaną jako:

   • skok immunoglobulin monoklonalnych w elektroforezie surowicy wynoszący co najmniej 0,5 g/dl i/lub poziom białka monoklonalnego w moczu co najmniej 200 mg/24 godziny
   • w przypadku pacjentów bez mierzalnych poziomów białka M w surowicy i moczu, z zajętym SFLC > 100 mg/l lub nieprawidłowym stosunkiem SFLC
   • w przypadku pacjentów z IgD MM, immunoglobuliną monoklonalną IgD wynoszącą co najmniej 5500 mg/L lub spełniającymi inne mierzalne kryteria kwalifikujące do choroby
   • dla pacjentów z IgA MM, całkowite IgA > 700 mg/dl

   Obecnie ma postępującą MM: Pacjenci z MM, u których występuje nawrót choroby lub choroba oporna na leczenie w przypadku co najmniej 3 schematów lub linii leczenia, kwalifikują się do włączenia, pod warunkiem że spełniają pozostałe kryteria kwalifikacyjne:

   • pacjentów uważa się za nawracających, jeśli progresja choroby trwa dłużej niż 60 dni od ostatniej dawki leczenia

   • pacjenci wykazują oporność na leczenie, gdy następuje progresja w trakcie bieżącego leczenia lub w ciągu 8 tygodni od ostatniej dawki

   Odpowiednia czynność wątroby w ciągu 28 dni przed C1D1:

   Stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 × górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita musi wynosić < 3 × GGN), a aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) w normie < 2 × GGN.

   Prawidłowa czynność nerek w ciągu 28 dni przed C1D1, określona na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl LUB szacowany klirens kreatyniny (CrCl) > 60 ml/min, obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta i Gaulta (140 – wiek) • Masa (kg )/ (72 • kreatynina mg/dL); pomnożyć przez 0,85, jeśli kobieta (12) (załącznik 5).

   Prawidłowa czynność układu krwiotwórczego w ciągu 7 dni przed C1D1: całkowita liczba białych krwinek (WBC) ≥1500/mm3, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000/mm3, hemoglobina ≥8,5 g/dl i liczba płytek krwi ≥75 000/mm3 (pacjenci u których <50% komórek jądrzastych szpiku kostnego stanowią komórki plazmatyczne) lub ≥50 000/mm3 (pacjenci, u których ≥50% komórek jądrzastych szpiku kostnego stanowią komórki plazmatyczne).

   Pacjenci otrzymujący wspomagane hematopoetyczne czynniki wzrostu, w tym erytropoetynę, darbepoetynę, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) oraz stymulatory płytek krwi (np. eltrombopag, romiplostym lub interleukina-11) muszą mieć dwutygodniową przerwę pomiędzy wsparciem czynnikiem wzrostu a ocenami przesiewowymi, ale mogą otrzymać wsparcie w postaci czynnika wzrostu w trakcie badania.

   Pacjenci muszą mieć:

   • Co najmniej 2-tygodniowa przerwa od ostatniej transfuzji czerwonych krwinek (RBC) przed pierwszym dniem leczenia objętego badaniem

   • Co najmniej 1-tygodniowy odstęp od ostatniej transfuzji płytek krwi przed pierwszym dniem leczenia objętego badaniem

   • Jednakże w trakcie badania pacjenci mogą otrzymać transfuzję krwinek czerwonych i/lub płytek krwi, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi i zgodnie z wytycznymi instytucji

   Pacjentki w wieku rozrodczym (FCBP) podczas badania przesiewowego muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy. Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w okresie leczenia objętego badaniem. Konkretnie:

   • FCBP† musi mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 10–14 dni przed rozpoczęciem leczenia i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia oraz musi zobowiązać się do dalszej abstynencji od stosunków heteroseksualnych lub stosować dopuszczalne metod antykoncepcji, jednej metody wysoce skutecznej i jednej dodatkowej skutecznej W TYM SAMYM CZASIE i co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem terapii. FCBP musi także wyrazić zgodę na ciągłe przeprowadzanie testów ciążowych. Mężczyźni muszą zgodzić się na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z FCBP, nawet jeśli przeszli wazektomię. Co najmniej co 28 dni wszystkie uczestniczki należy poinformować o środkach ostrożności w ciąży i ryzyku narażenia płodu.

   † FCBP (kobieta w wieku rozrodczym) to dojrzała płciowo kobieta, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie pomenopauzalna przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. nie miała miesiączki w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy) Może przyjmować aspirynę (kwas acetylosalicylowy, ASA) w dawce 81 lub 325 mg/dziennie w ramach terapii przeciwpłytkowej jeśli liczba płytek krwi przekracza 30 x 109/l, a ECOG musi wynosić ≤ 2 (osoby nietolerujące ASA mogą stosować warfarynę, heparynę drobnocząsteczkową lub bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe).

   Pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) w wywiadzie kwalifikują się, jeśli mają liczbę limfocytów T CD4+ ≥350 komórek/µl, ujemne miano wirusa zgodnie ze standardami instytucjonalnymi i nie mają historii zakażeń oportunistycznych definiujących zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) w ciągu ostatniego roku .

   Do badania kwalifikują się pacjenci z nieleczonym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), jeśli udokumentowana jest ujemna wiremia zgodnie ze standardami instytucjonalnymi.

   Kryteria wyłączenia:

   Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu:

   1. Pacjenci, którzy byli wcześniej narażeni na ruksolitynib lub selineksor
   2. Wcześniejszy nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia lub wykazał oznaki wznowy (z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem lub odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ) w ciągu 3 lat przed randomizacją. Dozwolony będzie nowotwór leczony w celach leczniczych przez ponad 5 lat wcześniej i bez cech wznowy.
   3. Mają amyloidozę łańcuchów lekkich
   4. Mają białaczkę plazmatyczną
   5. Mają historię aktywnej gruźlicy
   6. Czy masz jakiekolwiek współistniejące schorzenia lub choroby (np. niekontrolowane aktywne nadciśnienie, niekontrolowana aktywna cukrzyca, aktywna infekcja ogólnoustrojowa, zespół POEMS [polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białka monoklonalne i zmiany skórne], pierwotna amyloidoza itp.), które mogą zakłócać leczenie z procedurami studiowania.
   7. Niekontrolowane aktywne zakażenie wymagające pozajelitowego podawania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 1 tygodnia przed pierwszym dniem cyklu 1 (C1D1). Dopuszczalni są pacjenci przyjmujący profilaktycznie antybiotyki lub z kontrolowaną infekcją w ciągu 1 tygodnia przed C1D1.
   8. Znana nietolerancja, nadwrażliwość lub przeciwwskazania do stosowania glikokortykosteroidów.
   9. Znana nadwrażliwość na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do talidomidu i ruksolitynibu lub steroidów.
   10. Jednoczesne stosowanie innych środków lub terapii przeciwnowotworowych.
   11. Rozwój rumienia guzowatego, jeśli charakteryzuje się złuszczającą wysypką podczas stosowania talidomidu lub podobnych leków.
   12. Ciężka hiperkalcemia, tj. stężenie wapnia w surowicy ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/l) skorygowane o albuminę
   13. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby wziąć udział w badaniu lub zakłóca zdolność interpretacji danych z badania.
   14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
   15. Pole powierzchni ciała (BSA) <1,4 m2 na początku badania, obliczone metodą Dubois lub Mostellera.
   16. Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy.
   17. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed C1D1.

   18. Aktywna, niestabilna czynność układu krążenia, na co wskazuje obecność:

       1. Objawowe niedokrwienie lub
       2. Niekontrolowane, istotne klinicznie zaburzenia przewodzenia (np. wyklucza się pacjentów z częstoskurczem komorowym przyjmujących leki przeciwarytmiczne; nie wyklucza się pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia lub bezobjawowym blokiem lewej wiązki przedniej/blokiem prawej odnogi pęczka Hisa) lub
       3. CHF klasy ≥3 New York Heart Association lub znana frakcja wyrzutowa lewej komory < 40%, lub
       4. Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 3 miesięcy przed C1D1 lub
       5. Udar i inna zakrzepica, taka jak zatorowość płucna (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT) w ciągu 3 miesięcy przed C1D1.
   19. Jakakolwiek czynna dysfunkcja przewodu pokarmowego zakłócająca zdolność pacjenta do połykania tabletek lub jakakolwiek aktywna dysfunkcja przewodu pokarmowego, która może zakłócać wchłanianie badanego leku.
   20. Niemożność lub niechęć do przyjmowania leków wspomagających, takich jak leki przeciw nudnościom i anoreksji, zgodnie z zaleceniami National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (CPGO) (NCCN CPGO) w leczeniu wymiotów i anoreksji/kacheksji (opieka paliatywna) ).
   21. Wszelkie aktywne, poważne stany/sytuacje psychiatryczne, medyczne lub inne, które w opinii Badacza mogą zakłócać leczenie, przestrzeganie zaleceń lub zdolność do wyrażenia świadomej zgody.
   22. Przeciwwskazanie do stosowania któregokolwiek z wymaganych leków towarzyszących lub leczenia wspomagającego.
   23. Pacjenci, którzy nie chcą lub nie mogą przestrzegać protokołu.