En prøveversjon av Selinexor, Ruxolitinib og Methylprednisolone (KPT-IST-391)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert til å delta i denne studien:

Pasienter med residiverende/refraktært myelomatose med minst tre tidligere regimer fikk en

1. Anti-CD38 antistoff
2. Immunmodulerende middel (IMiD)

3. Og en proteasomhemmer (PI) Alder ≥ 18 år.

   • Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke i samsvar med føderale, lokale og institusjonelle retningslinjer. Pasienten må gi informert samtykke før første screeningsprosedyre.
   • Kunne overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
   • Har en diagnose av MM i henhold til IMWG diagnostiske kriterier:

   Klonale benmargsplasmaceller >10 % eller biopsi-påvist ben- eller ekstramedullært plasmacytom og en eller flere av følgende CRAB-trekk og myelomdefinerende hendelser:

   • Bevis på endeorganskade som kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelsen, spesielt:

   • Hyperkalsemi: serumkalsium >0,25 mmol/L (>1mg/dL) høyere enn den øvre grensen for normal eller >2,75 mmol/L (>11mg/dL)

   • Nyreinsuffisiens: kreatininclearance <40 ml per minutt eller serumkreatinin >177mol/L (>2mg/dL)
   • Anemi: hemoglobinverdi på >20g/L under den laveste normalgrensen, eller en hemoglobinverdi <100g/L
   • Benlesjoner: en eller flere osteolytiske lesjoner på skjelettradiografi, CT eller PET/CT. Hvis benmargen har <10 % klonale plasmaceller, er det nødvendig med mer enn én benlesjon for å skille fra solitært plasmacytom med minimal marginvolvering

   En eller flere av følgende biomarkører for malignitet (MDE):

   • 60 % eller mer klonale plasmaceller ved benmargsundersøkelse
   • Serum involvert / ikke-involvert fri lett kjede-forhold på 100 eller mer, forutsatt at det absolutte nivået av den involverte lette kjeden er minst 100 mg/L (en pasients involverte frie lette kjede enten kappa eller lambda er den som er over det normale referanseområdet; den uinvolverte frie lette kjeden er den som vanligvis er innenfor eller under normalområdet)
   • Mer enn én fokal lesjon på MR som er minst 5 mm eller større i størrelse.

   Har for tiden MM med målbar sykdom, definert som:

   • en monoklonal immunoglobulin-pikk på serumelektroforese på minst 0,5 g/dL og/eller monoklonale proteinnivåer i urin på minst 200 mg/24 timer
   • for pasienter uten målbare M-proteinnivåer i serum og urin, en involvert SFLC > 100 mg/L eller unormalt SFLC-forhold
   • for pasienter med IgD MM, et monoklonalt immunglobulin IgD på minst 5500 mg/L eller oppfyller andre målbare kriterier for sykdomskvalifikasjon
   • for pasienter med IgA MM, total IgA > 700 mg/dL

   Har for tiden progressiv MM: MM-pasienter som får tilbakefall eller har refraktær sykdom fra minst 3 kurer eller behandlingslinjer er kvalifisert for registrering forutsatt at de oppfyller de andre kvalifikasjonskriteriene:

   • Pasienter anses som tilbakefall når de progredierer mer enn 60 dager fra siste behandlingsdose

   • pasienter er refraktære når de utvikler seg mens de mottar behandlingen eller innen 8 uker etter siste dose

   Tilstrekkelig leverfunksjon innen 28 dager før C1D1:

   Total bilirubin < 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (unntatt pasienter med Gilberts syndrom som må ha en total bilirubin på < 3 × ULN), og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) normal til < 2 × ULN.

   Tilstrekkelig nyrefunksjon innen 28 dager før C1D1, bestemt ved serumkreatinin på ≤1,5 ​​mg/dL ELLER estimert kreatininclearance (CrCl) på > 60 ml/min, beregnet ved hjelp av Cockcroft og Gault-formelen (140 - alder) • Masse (kg )/ (72 • kreatinin mg/dL); multipliser med 0,85 hvis kvinne (12)(vedlegg 5).

   Tilstrekkelig hematopoetisk funksjon innen 7 dager før C1D1: totalt antall hvite blodlegemer (WBC) ≥1500/mm3, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mm3, hemoglobin ≥8,5 g/dL og blodplateantall ≥75 000/mm for pasienter som <50 % av benmargskjerneholdige celler er plasmaceller) eller ≥50 000/mm3 (pasienter for hvem ≥50 % av benmargskjerneholdige celler er plasmaceller).

   Pasienter som mottar hematopoetisk vekstfaktorstøtte, inkludert erytropoietin, darbepoetin, granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) og blodplatestimulatorer (f.eks. eltrombopag, romiplostim eller interleukin-11) må ha 2 ukers intervall mellom vekstfaktorstøtte og screeningvurderingene, men de kan få vekstfaktorstøtte i løpet av studien.

   Pasienter må ha:

   • Minst et 2-ukers intervall fra siste overføring av røde blodlegemer (RBC) før første dag av studiebehandlingen

   • Minst en ukes intervall fra siste blodplatetransfusjon før første dags studiebehandling

   • Pasienter kan imidlertid motta RBC og/eller blodplatetransfusjoner som klinisk indisert i henhold til institusjonelle retningslinjer under studien

   Kvinnelige pasienter i fertil alder (FCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening. Kvinnelige pasienter i fertil alder og fertile mannlige pasienter som er seksuelt aktive må bruke svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i én måned etter siste dose av studiebehandlingen. Mannlige pasienter må samtykke i å ikke donere sæd i løpet av studiebehandlingsperioden. Nærmere bestemt:

   • FCBP† må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml innen 10 - 14 dager før og igjen innen 24 timer etter behandlingsstart og må enten forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heteroseksuelle samleie eller bruke akseptabelt prevensjonsmetoder, én svært effektiv metode og én ekstra effektiv metode SAMTIDIG, og minst 28 dager før hun starter behandlingen. FCBP må også godta pågående graviditetstesting. Menn må godta å bruke latekskondom under seksuell kontakt med en FCBP selv om de har gjennomgått en vasektomi. Alle forsøkspersoner må veiledes minst hver 28. dag om forholdsregler ved graviditet og risiko for fostereksponering.

   † En FCBP (kvinne i fertil alder) er en kjønnsmoden kvinne som: 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt menstruasjon på noe tidspunkt i løpet av de foregående 24 påfølgende månedene) i stand til å ta aspirin (acetylsalisylsyre, ASA) ved 81 eller 325 mg/daglig som antiplatebehandling hvis antall blodplater er over 30 x 109/L og ECOG må være ≤ 2 (individer som ikke tåler ASA kan bruke warfarin, lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia).

   Pasienter med historie med humant immunsviktvirus (HIV) er kvalifisert hvis de har CD4+ T-celletall ≥350 celler/µL, negativ virusmengde per institusjonsstandard, og ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner i løpet av det siste året .

   Pasienter med ubehandlet hepatitt C-virus (HCV) er kvalifisert dersom det foreligger dokumentasjon på negativ virusmengde per institusjonsstandard.

   Ekskluderingskriterier:

   Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier er ikke kvalifisert til å delta i denne studien:

   1. Pasienter som tidligere har vært utsatt for ruxolitinib eller selinexor
   2. Tidligere malignitet som krevde behandling eller har vist tegn på tilbakefall (bortsett fra ikke-melanom hudkreft eller adekvat behandlet cervical carcinoma in situ) i løpet av de 3 årene før randomisering. Kreft behandlet med kurativ hensikt i >5 år tidligere og uten tegn på tilbakefall vil bli tillatt.
   3. Har lett kjede amyloidose
   4. Har plasmacelleleukemi
   5. Har en historie med aktiv tuberkulose
   6. Har noen samtidig medisinsk tilstand eller sykdom (f.eks. ukontrollert aktiv hypertensjon, ukontrollert aktiv diabetes, aktiv systemisk infeksjon, POEMS-syndrom [polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer], primær amyloidose, etc.) som sannsynligvis vil forstyrre med studieprosedyrer.
   7. Ukontrollert aktiv infeksjon som krever parenterale antibiotika, antivirale eller soppdrepende midler innen 1 uke før syklus 1 dag 1 (C1D1). Pasienter på profylaktisk antibiotika eller med en kontrollert infeksjon innen 1 uke før C1D1 er akseptable.
   8. Kjent intoleranse, overfølsomhet eller kontraindikasjon for glukokortikoider.
   9. Kjent overfølsomhet overfor forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som thalidomid og ruxolitinib eller steroider.
   10. Samtidig bruk av andre anti-kreftmidler eller behandlinger.
   11. Utvikling av erythema nodosum dersom det er preget av et desquamating utslett mens du tar thalidomid eller lignende legemidler.
   12. Alvorlig hyperkalsemi, dvs. serumkalsium ≥ 12 mg/dL (3,0 mmol/L) korrigert for albumin
   13. Enhver tilstand, inkludert tilstedeværelsen av laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien eller forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.
   14. Gravide eller ammende kvinner.
   15. Kroppsoverflate (BSA) <1,4 m2 ved baseline, beregnet etter Dubois- eller Mosteller-metoden.
   16. Forventet levealder på mindre enn 3 måneder.
   17. Større operasjon innen 4 uker før C1D1.

   18. Aktiv, ustabil kardiovaskulær funksjon, som indikert av tilstedeværelsen av:

       1. Symptomatisk iskemi, eller
       2. Ukontrollerte klinisk signifikante ledningsavvik (f.eks. pasienter med ventrikkeltakykardi på antiarytmika er ekskludert; pasienter med førstegrads atrioventrikulær blokk eller asymptomatisk venstre fremre fascikulær blokk/høyre grenblokk vil ikke bli ekskludert), eller
       3. CHF av New York Heart Association klasse ≥3 eller kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 40 %, eller
       4. Hjerteinfarkt (MI) innen 3 måneder før C1D1 eller
       5. Hjerneslag og annen trombose, som lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) innen 3 måneder før C1D1.
   19. Enhver aktiv GI-dysfunksjon som forstyrrer pasientens evne til å svelge tabletter, eller enhver aktiv GI-dysfunksjon som kan forstyrre absorpsjonen av studiebehandlingen.
   20. Manglende evne eller vilje til å ta støttende medisiner som anti-kvalme og anti-anoreksi midler som anbefalt av National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (CPGO) (NCCN CPGO) for antiemesis og anoreksi/kakeksi (palliativ behandling) ).
   21. Alle aktive, alvorlige psykiatriske, medisinske eller andre tilstander/situasjoner som, etter etterforskerens mening, kan forstyrre behandling, etterlevelse eller evnen til å gi informert samtykke.
   22. Kontraindikasjon til noen av de nødvendige samtidige legemidlene eller støttende behandlingene.
   23. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.