Een proef met Selinexor, Ruxolitinib en methylprednisolon (KPT-IST-391)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

Patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom met ten minste drie eerdere behandelingen. Ontvangen een

1. Anti-CD38-antilichaam
2. Immunomodulerend middel (IMiD)

3. En een proteasoomremmer (PI) Leeftijd ≥ 18 jaar.

   • Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen. De patiënt moet vóór de eerste screeningsprocedure geïnformeerde toestemming geven.
   • In staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
   • Een diagnose van MM hebben volgens de diagnostische criteria van IMWG:

   Klonale beenmergplasmacellen >10% of door biopsie bewezen benig of extramedullair plasmacytoom en een of meer van de volgende CRAB-kenmerken en myeloombepalende gebeurtenissen:

   • Bewijs van eindorgaanschade die kan worden toegeschreven aan de onderliggende plasmacelproliferatieve stoornis, met name:

   • Hypercalciëmie: serumcalcium >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) hoger dan de bovengrens van normaal of >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)

   • Nierinsufficiëntie: creatinineklaring <40 ml per minuut of serumcreatinine >177mol/l (>2 mg/dl)
   • Bloedarmoede: hemoglobinewaarde van >20 g/l onder de laagste grens van normaal, of een hemoglobinewaarde <100 g/l
   • Botlaesies: één of meer osteolytische laesies op skeletradiografie, CT of PET/CT. Als het beenmerg <10% klonale plasmacellen bevat, is er meer dan één botlaesie nodig om onderscheid te maken van een solitair plasmacytoom met minimale betrokkenheid van het beenmerg

   Eén of meer van de volgende biomarkers voor maligniteit (MDE's):

   • 60% of meer klonale plasmacellen bij beenmergonderzoek
   • Verhouding betrokken/niet-betrokken vrije lichte keten in serum van 100 of hoger, op voorwaarde dat het absolute niveau van de betrokken lichte keten ten minste 100 mg/l is (de betrokken vrije lichte keten van een patiënt, kappa of lambda, ligt boven het normale referentiebereik; de niet-betrokken vrije lichte keten bevindt zich doorgaans in of onder het normale bereik)
   • Meer dan één focale laesie op MRI die minimaal 5 mm of groter is.

   Heeft momenteel MM met meetbare ziekte, gedefinieerd als:

   • een monoklonale immunoglobulinepiek bij serumelektroforese van ten minste 0,5 g/dl en/of monoklonale eiwitspiegels in de urine van ten minste 200 mg/24 uur
   • voor patiënten zonder meetbare M-eiwitspiegels in serum en urine, een betrokken SFLC > 100 mg/L of een abnormale SFLC-ratio
   • voor patiënten met IgD MM, een monoklonaal immunoglobuline IgD van ten minste 5500 mg/l of die voldoen aan andere meetbare criteria om in aanmerking te komen voor de ziekte
   • voor patiënten met IgA MM, totaal IgA > 700 mg/dl

   Heeft momenteel progressieve MM: MM-patiënten die een terugval hebben of een refractaire ziekte hebben van ten minste 3 regimes of therapielijnen komen in aanmerking voor inschrijving, op voorwaarde dat ze aan de andere geschiktheidscriteria voldoen:

   • Patiënten worden als recidiverend beschouwd als zij meer dan 60 dagen na hun laatste behandelingsdosis progressie vertonen

   • patiënten zijn ongevoelig wanneer zij vooruitgang boeken terwijl zij momenteel de behandeling krijgen of binnen 8 weken na de laatste dosis

   Adequate leverfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1:

   Totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine van < 3 x ULN moeten hebben), en aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) normaal tot < 2 x ULN.

   Adequate nierfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1 zoals bepaald door serumcreatinine van ≤1,5 ​​mg/dl OF geschatte creatinineklaring (CrCl) van > 60 ml/min, berekend met behulp van de Cockcroft en Gault-formule (140 - Leeftijd) • Massa (kg )/ (72 • creatinine mg/dl); vermenigvuldig met 0,85 als vrouw (12) (bijlage 5).

   Adequate hematopoëtische functie binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1: totaal aantal witte bloedcellen (WBC) ≥1500/mm3, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1000/mm3, hemoglobine ≥8,5 g/dl en aantal bloedplaatjes ≥75.000/mm3 (patiënten voor bij wie <50% van de cellen met kern in het beenmerg plasmacellen zijn) of ≥50.000/mm3 (patiënten bij wie ≥50% van de cellen met kern in het beenmerg plasmacellen zijn).

   Patiënten die hematopoëtische groeifactorondersteuning krijgen, waaronder erytropoëtine, darbepoëtine, granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) en bloedplaatjesstimulatoren (bijv. eltrombopag, romiplostim of interleukine-11) Er moet een interval van twee weken zitten tussen groeifactorondersteuning en de screeningbeoordelingen, maar ze kunnen tijdens het onderzoek groeifactorondersteuning krijgen.

   Patiënten moeten beschikken over:

   • Minimaal een interval van 2 weken vanaf de laatste transfusie met rode bloedcellen (RBC) voorafgaand aan de eerste dag van de onderzoeksbehandeling

   • Een interval van minimaal 1 week vanaf de laatste bloedplaatjestransfusie voorafgaand aan de eerste onderzoeksdag

   • Patiënten kunnen tijdens het onderzoek echter volgens de institutionele richtlijnen RBC- en/of bloedplaatjestransfusies krijgen zoals klinisch geïndiceerd

   Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten tijdens de screening een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en vruchtbare mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten tijdens het onderzoek en gedurende één maand na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek. Specifiek:

   • FCBP† moet binnen 10 - 14 dagen vóór en opnieuw binnen 24 uur na aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml en moet zich ertoe verbinden zich te blijven onthouden van heteroseksuele gemeenschap of een aanvaardbaar gebruik gebruiken anticonceptiemethoden, één zeer effectieve methode en één aanvullende effectieve methode TEGELIJKERTIJD, en ten minste 28 dagen voordat zij met de therapie begint. FCBP moet ook akkoord gaan met doorlopende zwangerschapstesten. Mannen moeten ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een FCBP, zelfs als ze een vasectomie hebben ondergaan. Alle proefpersonen moeten minimaal elke 28 dagen advies krijgen over voorzorgsmaatregelen tijdens de zwangerschap en de risico's van blootstelling van de foetus.

   † Een FCBP (vrouw die zwanger kan worden) is een seksueel volwassen vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden menstruatie heeft gehad) In staat is om aspirine (acetylsalicylzuur, ASA) in te nemen in een dosis van 81 of 325 mg/dag als bloedplaatjesaggregatieremmer als het aantal bloedplaatjes hoger is dan 30 x 109/l en de ECOG ≤ 2 moet zijn (patiënten die intolerant zijn voor ASA kunnen warfarine, laagmoleculaire heparine of directe orale anticoagulantia gebruiken).

   Patiënten met een voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking als ze een CD4+ T-celaantal hebben van ≥350 cellen/μl, een negatieve virale last volgens de institutionele norm, en geen voorgeschiedenis hebben van opportunistische infecties die het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiëren in het afgelopen jaar .

   Patiënten met onbehandeld hepatitis C-virus (HCV) komen in aanmerking als er documentatie is over een negatieve virale belasting volgens de institutionele standaard.

   Uitsluitingscriteria:

   Patiënten die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

   1. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan ruxolitinib of selinexor
   2. Eerdere maligniteit waarvoor behandeling nodig was of die tekenen van recidief vertoonde (behalve bij niet-melanome huidkanker of adequaat behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ) gedurende de drie jaar voorafgaand aan de randomisatie. Kanker die > 5 jaar eerder met curatieve bedoelingen is behandeld en zonder bewijs van recidief, is toegestaan.
   3. Heb lichte keten amyloïdose
   4. U heeft plasmacelleukemie
   5. Een geschiedenis van actieve tuberculose hebben
   6. Een gelijktijdige medische aandoening of ziekte heeft (bijvoorbeeld ongecontroleerde actieve hypertensie, ongecontroleerde actieve diabetes, actieve systemische infectie, POEMS-syndroom [polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen], primaire amyloïdose, enz.) die waarschijnlijk interfereren met studieprocedures.
   7. Ongecontroleerde actieve infectie waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (C1D1). Patiënten die profylactische antibiotica krijgen of met een gecontroleerde infectie binnen 1 week vóór C1D1 zijn aanvaardbaar.
   8. Bekende intolerantie, overgevoeligheid of contra-indicatie voor glucocorticoïden.
   9. Bekende overgevoeligheid voor verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als thalidomide en ruxolitinib of steroïden.
   10. Gelijktijdig gebruik van andere antikankermiddelen of behandelingen.
   11. De ontwikkeling van erythema nodosum als deze wordt gekenmerkt door een afschilferende uitslag tijdens het gebruik van thalidomide of soortgelijke geneesmiddelen.
   12. Ernstige hypercalciëmie, d.w.z. serumcalcium ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/l), gecorrigeerd voor albumine
   13. Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen of het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren belemmert.
   14. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
   15. Lichaamsoppervlak (BSA) <1,4 m2 bij baseline, berekend volgens de Dubois- of Mosteller-methode.
   16. Levensverwachting van minder dan 3 maanden.
   17. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan C1D1.

   18. Actieve, onstabiele cardiovasculaire functie, zoals blijkt uit de aanwezigheid van:

       1. Symptomatische ischemie, of
       2. Ongecontroleerde klinisch significante geleidingsafwijkingen (bijvoorbeeld patiënten met ventriculaire tachycardie die anti-aritmica gebruiken, zijn uitgesloten; patiënten met eerstegraads atrioventriculair blok of asymptomatisch linker anterieur fasciculair blok/rechter bundeltakblok worden niet uitgesloten), of
       3. CHF van New York Heart Association-klasse ≥3 of bekende linkerventrikelejectiefractie < 40%, of
       4. Myocardinfarct (MI) binnen 3 maanden voorafgaand aan C1D1 of
       5. Beroerte en andere trombose, zoals longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 3 maanden voorafgaand aan C1D1.
   19. Elke actieve gastro-intestinale disfunctie die het vermogen van de patiënt om tabletten door te slikken verstoort, of elke actieve gastro-intestinale disfunctie die de absorptie van de onderzoeksbehandeling zou kunnen verstoren.
   20. Onvermogen of onwil om ondersteunende medicijnen te gebruiken, zoals middelen tegen misselijkheid en anorexia, zoals aanbevolen door de National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (CPGO) (NCCN CPGO) voor anti-emesis en anorexia/cachexie (palliatieve zorg ).
   21. Elke actieve, ernstige psychiatrische, medische of andere aandoening/situatie die, naar de mening van de onderzoeker, de behandeling, therapietrouw of het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven, zou kunnen belemmeren.
   22. Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdige geneesmiddelen of ondersteunende behandelingen.
   23. Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.