Un essai de Selinexor, Ruxolitinib et Méthylprednisolone (KPT-IST-391)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour pouvoir s'inscrire à cette étude :

Patients atteints d'un myélome multiple récidivant/réfractaire ayant reçu au moins trois traitements antérieurs

1. Anticorps anti-CD38
2. Agent immunomodulateur (IMiD)

3. Et un inhibiteur du protéasome (IP) Âge ≥ 18 ans.

   • Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit conformément aux directives fédérales, locales et institutionnelles. Le patient doit fournir son consentement éclairé avant la première procédure de dépistage.
   • Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
   • Avoir un diagnostic de MM selon les critères diagnostiques de l'IMWG :

   Plasmocytes clonaux de la moelle osseuse > 10 % ou plasmocytome osseux ou extramédullaire prouvé par biopsie et un ou plusieurs des signes CRAB et événements définissant le myélome :

   • Preuve de lésions d'organes cibles pouvant être attribuées au trouble de prolifération des plasmocytes sous-jacent, en particulier :

   • Hypercalcémie : calcémie >0,25 mmol/L (>1mg/dL) supérieure à la limite supérieure de la normale ou >2,75 mmol/L (>11mg/dL)

   • Insuffisance rénale : clairance de la créatinine <40 mL par minute ou créatinine sérique >177mol/L (>2mg/dL)
   • Anémie : valeur d'hémoglobine > 20 g/L en dessous de la limite inférieure de la normale, ou valeur d'hémoglobine < 100 g/L
   • Lésions osseuses : une ou plusieurs lésion(s) ostéolytique(s) sur radiographie squelettique, TDM ou TEP/TDM. Si la moelle osseuse contient <10 % de plasmocytes clonaux, plus d'une lésion osseuse est nécessaire pour la distinguer d'un plasmocytome solitaire avec une atteinte médullaire minime.

   Un ou plusieurs des biomarqueurs de malignité (MDE) suivants :

   • 60 % ou plus de plasmocytes clonaux à l'examen de la moelle osseuse
   • Rapport sérum impliqué/chaîne légère libre non impliquée de 100 ou plus, à condition que le niveau absolu de la chaîne légère impliquée soit d'au moins 100 mg/L (la chaîne légère libre impliquée d'un patient, kappa ou lambda, est celle qui est au-dessus de la plage de référence normale ; la chaîne légère libre non impliquée est celle qui se situe généralement dans la plage normale ou en dessous)
   • Plus d’une lésion focale à l’IRM d’une taille d’au moins 5 mm ou plus.

   A actuellement un MM avec une maladie mesurable, définie comme :

   • un pic d'immunoglobuline monoclonale à l'électrophorèse sérique d'au moins 0,5 g/dL et/ou des taux de protéines monoclonales urinaires d'au moins 200 mg/24 heures
   • pour les patients sans taux sériques et urinaires mesurables de protéine M, avec un SFLC impliqué > 100 mg/L ou un rapport SFLC anormal
   • pour les patients atteints de MM IgD, une immunoglobuline monoclonale IgD d'au moins 5 500 mg/L ou répondre à d'autres critères d'éligibilité mesurables pour la maladie
   • pour les patients avec IgA MM, IgA totales > 700 mg/dL

   Présente actuellement un MM progressif : les patients atteints de MM en rechute ou atteints d'une maladie réfractaire suite à au moins 3 schémas thérapeutiques ou lignes de traitement sont éligibles à l'inscription à condition qu'ils remplissent les autres critères d'éligibilité :

   • Les patients sont considérés comme en rechute lorsqu'ils progressent plus de 60 jours après leur dernière dose de traitement.

   • les patients sont réfractaires lorsqu'ils progressent pendant qu'ils reçoivent actuellement le traitement ou dans les 8 semaines suivant la dernière dose.

   Fonction hépatique adéquate dans les 28 jours précédant le C1D1 :

   Bilirubine totale < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale < 3 × LSN), et l'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) normales à < 2 × LSN.

   Fonction rénale adéquate dans les 28 jours précédant C1D1, déterminée par une créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL OU une clairance de la créatinine estimée (ClCr) > 60 mL/min, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault (140 - Âge) • Masse (kg )/ (72 • créatinine mg/dL) ; multiplier par 0,85 s'il s'agit d'une femme (12)(Annexe 5).

   Fonction hématopoïétique adéquate dans les 7 jours précédant le C1D1 : nombre total de globules blancs (WBC) ≥ 1 500/mm3, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3, hémoglobine ≥ 8,5 g/dL et nombre de plaquettes ≥ 75 000/mm3 (patients pour dont <50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes) ou ≥50 000/mm3 (patients pour lesquels ≥50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes).

   Patients recevant un soutien en facteurs de croissance hématopoïétique, notamment l'érythropoïétine, la darbépoétine, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), le facteur de stimulation des colonies de macrophages granulocytes (GM-CSF) et des stimulateurs plaquettaires (par exemple, eltrombopag, romiplostim ou interleukine-11) doivent avoir un intervalle de 2 semaines entre le soutien aux facteurs de croissance et les évaluations préalables, mais ils peuvent recevoir un soutien aux facteurs de croissance pendant l'étude.

   Les patients doivent avoir :

   • Au moins 2 semaines d'intervalle entre la dernière transfusion de globules rouges (GR) et le premier jour du traitement à l'étude.

   • Au moins une semaine d'intervalle entre la dernière transfusion de plaquettes et le premier jour de traitement à l'étude.

   • Cependant, les patients peuvent recevoir des transfusions de globules rouges et/ou de plaquettes comme indiqué cliniquement par les directives institutionnelles pendant l'étude.

   Les patientes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin fertiles qui sont sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant un mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant la période de traitement à l'étude. Spécifiquement:

   • FCBP† doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL dans les 10 à 14 jours précédant et à nouveau dans les 24 heures suivant le début du traitement et doit soit s'engager à s'abstenir continuellement de rapports hétérosexuels, soit à utiliser des produits acceptables. méthodes de contraception, une méthode très efficace et une méthode efficace supplémentaire EN MÊME TEMPS, et au moins 28 jours avant le début du traitement. FCBP doit également accepter des tests de grossesse en cours. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors d'un contact sexuel avec un FCBP même s'ils ont subi une vasectomie. Tous les sujets doivent être informés au moins tous les 28 jours des précautions de grossesse et des risques d'exposition fœtale.

   † Une FCBP (femme en âge de procréer) est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée depuis au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents) Capable de prendre de l'aspirine (acide acétylsalicylique, AAS) à raison de 81 ou 325 mg/jour comme traitement antiplaquettaire si la numération plaquettaire est supérieure à 30 x 109/L et que l'ECOG doit être ≤ 2 (les sujets intolérants à l'AAS peuvent utiliser de la warfarine, de l'héparine de bas poids moléculaire ou des anticoagulants oraux directs).

   Les patients ayant des antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles s'ils ont un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/µL, une charge virale négative selon la norme institutionnelle et aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) au cours de la dernière année. .

   Les patients atteints du virus de l'hépatite C (VHC) non traité sont éligibles s'il existe une documentation de charge virale négative selon la norme institutionnelle.

   Critère d'exclusion:

   Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne sont pas éligibles pour s'inscrire à cette étude :

   1. Patients ayant déjà été exposés au ruxolitinib ou au sélinexor
   2. Cancer antérieur ayant nécessité un traitement ou ayant montré des signes de récidive (sauf pour le cancer de la peau autre que le mélanome ou le carcinome cervical in situ correctement traité) au cours des 3 années précédant la randomisation. Le cancer traité à visée curative depuis plus de 5 ans et sans signe de récidive sera autorisé.
   3. Vous avez une amylose à chaînes légères
   4. avez une leucémie à plasmocytes
   5. avez des antécédents de tuberculose active
   6. avez un problème de santé ou une maladie concomitante (par exemple, hypertension active non contrôlée, diabète actif non contrôlé, infection systémique active, syndrome POEMS [polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées], amylose primaire, etc.) susceptible d'interférer avec les procédures d'étude.
   7. Infection active incontrôlée nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques parentéraux dans la semaine précédant le cycle 1, jour 1 (C1D1). Les patients sous antibiotiques prophylactiques ou présentant une infection contrôlée dans la semaine précédant le C1D1 sont acceptables.
   8. Intolérance, hypersensibilité ou contre-indication connue aux glucocorticoïdes.
   9. Hypersensibilité connue à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la thalidomide et au ruxolitinib ou aux stéroïdes.
   10. Utilisation concomitante d'autres agents ou traitements anticancéreux.
   11. Le développement d'un érythème noueux se caractérise par une éruption cutanée desquamante lors de la prise de thalidomide ou de médicaments similaires.
   12. Hypercalcémie sévère, c'est-à-dire calcémie ≥ 12 mg/dL (3,0 mmol/L) corrigée pour l'albumine
   13. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude ou perturbe la capacité à interpréter les données de l'étude.
   14. Femelles enceintes ou allaitantes.
   15. Surface corporelle (BSA) <1,4 m2 au départ, calculée par la méthode Dubois ou Mosteller.
   16. Espérance de vie inférieure à 3 mois.
   17. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le C1D1.

   18. Fonction cardiovasculaire active et instable, indiquée par la présence de :

       1. Ischémie symptomatique, ou
       2. Anomalies de conduction non contrôlées cliniquement significatives (par exemple, les patients présentant une tachycardie ventriculaire sous anti-arythmique sont exclus ; les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré ou un bloc fasciculaire antérieur gauche asymptomatique/un bloc de branche droit ne seront pas exclus), ou
       3. CHF de classe de la New York Heart Association ≥3 ou fraction d'éjection ventriculaire gauche connue < 40 %, ou
       4. Infarctus du myocarde (IM) dans les 3 mois précédant le C1D1 ou
       5. Accident vasculaire cérébral et autres thromboses, telles que l'embolie pulmonaire (EP) ou la thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 3 mois précédant le C1D1.
   19. Tout dysfonctionnement gastro-intestinal actif interférant avec la capacité du patient à avaler des comprimés, ou tout dysfonctionnement gastro-intestinal actif qui pourrait interférer avec l'absorption du traitement à l'étude.
   20. Incapacité ou refus de prendre des médicaments de soutien tels que des agents anti-nausée et anti-anorexie, comme recommandé par les lignes directrices de pratique clinique en oncologie (CPGO) du National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) (NCCN CPGO) pour l'antiémèse et l'anorexie/cachexie (soins palliatifs ).
   21. Toute condition/situation psychiatrique, médicale ou autre active et grave qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait interférer avec le traitement, l'observance ou la capacité de donner un consentement éclairé.
   22. Contre-indication à l’un des médicaments concomitants ou traitements de soutien requis.
   23. Les patients ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer au protocole.