Et forsøg med Selinexor, Ruxolitinib og Methylprednisolon (KPT-IST-391)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til at tilmelde sig denne undersøgelse:

Patienter med recidiverende/refraktær myelomatose med mindst tre tidligere regimer modtog en

1. Anti-CD38 antistof
2. Immunmodulerende middel (IMiD)

3. Og en proteasomhæmmer (PI) Alder ≥ 18 år.

   • Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer. Patienten skal give informeret samtykke forud for den første screeningsprocedure.
   • I stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
   • Har en diagnose af MM i henhold til IMWG diagnostiske kriterier:

   Klonale knoglemarvsplasmaceller >10 % eller biopsi-bevist knogle- eller ekstramedullært plasmacytom og et eller flere af følgende CRAB-træk og myelom-definerende hændelser:

   • Bevis på endeorganskader, der kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelse, specifikt:

   • Hypercalcæmi: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1mg/dL) højere end den øvre grænse for normal eller >2,75 mmol/L (>11mg/dL)

   • Nyreinsufficiens: kreatininclearance <40 ml pr. minut eller serumkreatinin >177mol/L (>2mg/dL)
   • Anæmi: hæmoglobinværdi på >20g/L under den laveste normalgrænse, eller en hæmoglobinværdi <100g/L
   • Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, CT eller PET/CT. Hvis knoglemarv har <10 % klonale plasmaceller, kræves der mere end én knoglelæsion for at skelne fra solitært plasmacytom med minimal marvpåvirkning

   En eller flere af følgende biomarkører for malignitet (MDE'er):

   • 60 % eller mere klonale plasmaceller ved knoglemarvsundersøgelse
   • Serum involveret / ikke-involveret fri let kæde-forhold på 100 eller mere, forudsat at det absolutte niveau af den involverede lette kæde er mindst 100 mg/L (en patients involverede frie lette kæde enten kappa eller lambda er den, der er over det normale referenceområde; den uinvolverede frie lette kæde er den, der typisk er i eller under normalområdet)
   • Mere end én fokal læsion på MRI, der er mindst 5 mm eller større i størrelse.

   Har i øjeblikket MM med målbar sygdom, defineret som:

   • en monoklonal immunoglobulin-spids på serumelektroforese på mindst 0,5 g/dL og/eller monoklonale proteinniveauer i urin på mindst 200 mg/24 timer
   • for patienter uden målbare serum- og urin-M-proteinniveauer, en involveret SFLC > 100 mg/L eller unormalt SFLC-forhold
   • for patienter med IgD MM, et monoklonalt immunoglobulin IgD på mindst 5500 mg/L eller opfylder andre målbare kriterier for sygdomsberettigelse
   • for patienter med IgA MM, total IgA > 700 mg/dL

   Har i øjeblikket progressiv MM: MM-patienter, der er recidiverende eller har refraktær sygdom fra mindst 3 regimer eller behandlingslinjer, er berettiget til tilmelding, forudsat at de opfylder de andre berettigelseskriterier:

   • patienter betragtes som recidiverende, når de udvikler sig mere end 60 dage fra deres sidste dosis af behandlingen

   • patienter er refraktære, når de udvikler sig, mens de i øjeblikket modtager behandlingen eller inden for 8 uger efter dens sidste dosis

   Tilstrækkelig leverfunktion inden for 28 dage før C1D1:

   Total bilirubin < 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på < 3 × ULN), og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) normal til < 2 × ULN.

   Tilstrækkelig nyrefunktion inden for 28 dage før C1D1 som bestemt ved serumkreatinin på ≤1,5 ​​mg/dL ELLER estimeret kreatininclearance (CrCl) på > 60 ml/min, beregnet ved hjælp af Cockcroft og Gault-formlen (140 - Alder) • Masse (kg )/ (72 • kreatinin mg/dL); gange med 0,85 hvis hun er (12)(bilag 5).

   Tilstrækkelig hæmatopoietisk funktion inden for 7 dage før C1D1: totalt antal hvide blodlegemer (WBC) ≥1500/mm3, absolut neutrofiltal (ANC) ≥1000/mm3, hæmoglobin ≥8,5 g/dL og blodpladeantal ≥75.000/mm for patienter hvem <50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller) eller ≥50.000/mm3 (patienter, for hvem ≥50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller).

   Patienter, der modtager hæmatopoietisk vækstfaktorstøtte, herunder erythropoietin, darbepoetin, granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF), granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) og blodpladestimulatorer (f.eks. eltrombopag, romiplostim eller interleukin-11) skal have 2 ugers interval mellem vækstfaktorstøtte og screeningsvurderingerne, men de kan modtage vækstfaktorstøtte under undersøgelsen.

   Patienterne skal have:

   • Mindst et 2-ugers interval fra den sidste transfusion af røde blodlegemer (RBC) før den første dag af undersøgelsesbehandlingen

   • Mindst 1 uges interval fra den sidste blodpladetransfusion før den første dags undersøgelsesbehandling

   • Patienter kan dog modtage røde blodlegemer og/eller blodpladetransfusioner som klinisk indiceret i henhold til institutionelle retningslinjer under undersøgelsen

   Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og fertile mandlige patienter, der er seksuelt aktive, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i en måned efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienter skal acceptere ikke at donere sæd i løbet af undersøgelsens behandlingsperiode. Specifikt:

   • FCBP† skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml inden for 10 - 14 dage før og igen inden for 24 timer efter behandlingsstart og skal enten forpligte sig til fortsat at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge acceptabelt præventionsmetoder, én yderst effektiv metode og én yderligere effektiv metode SAMTIDIG og mindst 28 dage før hun starter behandlingen. FCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest. Mænd skal acceptere at bruge latexkondom under seksuel kontakt med en FCBP, selvom de har fået foretaget en vasektomi. Alle forsøgspersoner skal mindst hver 28. dag rådgives om forholdsregler vedrørende graviditet og risici for føtal eksponering.

   † En FCBP (kvinde i den fødedygtige alder) er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder) i stand til at tage aspirin (acetylsalicylsyre, ASA) i en dosis på 81 eller 325 mg/dagligt som trombocythæmmende behandling hvis trombocyttallet er over 30 x 109/L og ECOG skal være ≤ 2 (individer, der er intolerante over for ASA, kan bruge warfarin, lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia).

   Patienter med anamnese med humant immundefektvirus (HIV) er berettiget, hvis de har CD4+ T-celletal ≥350 celler/µL, negativ virusbelastning pr. institutionel standard og ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner i det sidste år .

   Patienter med ubehandlet hepatitis C-virus (HCV) er berettigede, hvis der er dokumentation for negativ virusbelastning pr. institutionel standard.

   Ekskluderingskriterier:

   Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, er ikke kvalificerede til at tilmelde sig denne undersøgelse:

   1. Patienter, der tidligere har været udsat for ruxolitinib eller selinexor
   2. Tidligere malignitet, der krævede behandling eller har vist tegn på recidiv (bortset fra ikke-melanom hudkræft eller tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ) i løbet af de 3 år forud for randomisering. Kræft behandlet med helbredende hensigt i >5 år tidligere og uden tegn på gentagelse vil være tilladt.
   3. Har let kæde amyloidose
   4. Har plasmacelleleukæmi
   5. Har en historie med aktiv tuberkulose
   6. Har nogen samtidig medicinsk tilstand eller sygdom (f.eks. ukontrolleret aktiv hypertension, ukontrolleret aktiv diabetes, aktiv systemisk infektion, POEMS-syndrom [polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer], primær amyloidose osv.), som sandsynligvis vil forstyrre med studieprocedurer.
   7. Ukontrolleret aktiv infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale eller antifungale midler inden for 1 uge før cyklus 1 dag 1 (C1D1). Patienter på profylaktisk antibiotika eller med en kontrolleret infektion inden for 1 uge før C1D1 er acceptable.
   8. Kendt intolerance, overfølsomhed eller kontraindikation over for glukokortikoider.
   9. Kendt overfølsomhed over for forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning til thalidomid og ruxolitinib eller steroider.
   10. Samtidig brug af andre anti-kræftmidler eller behandlinger.
   11. Udvikling af erythema nodosum, hvis det er karakteriseret ved et afskalningsudslæt, mens du tager thalidomid eller lignende lægemidler.
   12. Alvorlig hypercalcæmi, dvs. serumcalcium ≥ 12 mg/dL (3,0 mmol/L) korrigeret for albumin
   13. Enhver tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen eller forvirrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
   14. Gravide eller ammende kvinder.
   15. Kropsoverfladeareal (BSA) <1,4 m2 ved baseline, beregnet ved Dubois- eller Mosteller-metoden.
   16. Forventet levetid på mindre end 3 måneder.
   17. Større operation inden for 4 uger før C1D1.

   18. Aktiv, ustabil kardiovaskulær funktion, som indikeret ved tilstedeværelsen af:

       1. Symptomatisk iskæmi, eller
       2. Ukontrollerede klinisk signifikante overledningsabnormiteter (f.eks. patienter med ventrikulær takykardi på antiarytmika er udelukket; patienter med førstegrads atrioventrikulær blokering eller asymptomatisk venstre forreste fascikulær blok/højre grenblok vil ikke blive udelukket), eller
       3. CHF af New York Heart Association klasse ≥3 eller kendt venstre ventrikel ejektionsfraktion < 40 %, eller
       4. Myokardieinfarkt (MI) inden for 3 måneder før C1D1 eller
       5. Slagtilfælde og andre tromboser, såsom lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) inden for 3 måneder før C1D1.
   19. Enhver aktiv GI-dysfunktion, der forstyrrer patientens evne til at sluge tabletter, eller enhver aktiv GI-dysfunktion, der kan forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
   20. Manglende evne eller vilje til at tage støttende medicin såsom anti-kvalme og anti-anoreksi midler som anbefalet af National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (CPGO) (NCCN CPGO) for antiemesis og anoreksi/kakeksi (palliativ pleje) ).
   21. Alle aktive, alvorlige psykiatriske, medicinske eller andre tilstande/situationer, der efter efterforskerens mening kan forstyrre behandling, compliance eller evnen til at give informeret samtykke.
   22. Kontraindikation til enhver af de nødvendige samtidige lægemidler eller understøttende behandlinger.
   23. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.