A Selinexor, a Ruxolitinib és a metilprednizolon kísérlete (KPT-IST-391)

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek meg kell felelniük az összes alábbi felvételi kritériumnak ahhoz, hogy részt vehessenek ebben a vizsgálatban:

Relapszusos/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek legalább három korábbi kezelést kaptak

1. Anti-CD38 antitest
2. Immunmoduláló szer (IMiD)

3. És proteaszóma inhibitor (PI) Életkor ≥ 18 év.

   • A szövetségi, helyi és intézményi iránymutatásoknak megfelelően hajlandó és képes írásos beleegyezést adni. A betegnek tájékoztatáson alapuló beleegyezését kell adnia az első szűrési eljárás előtt.
   • Képes betartani a tanulmányút ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket.
   • Az MM diagnózisa az IMWG diagnosztikai kritériumai szerint:

   10% feletti klonális csontvelő-plazmasejtek vagy biopsziával igazolt csontos vagy extramedulláris plazmacitóma, valamint a következő CRAB jellemzők és mielómát meghatározó események bármelyike ​​vagy több:

   • A mögöttes plazmasejt-proliferációs rendellenességnek tulajdonítható végszervi károsodás bizonyítéka, különösen:

   • Hiperkalcémia: a szérum kalcium >0,25 mmol/l (>1mg/dL) magasabb, mint a normálérték felső határa, vagy >2,75 mmol/l (>11mg/dL)

   • Veseelégtelenség: kreatinin-clearance <40 ml/perc vagy szérum kreatinin >177mol/l (>2mg/dl)
   • Vérszegénység: a hemoglobin érték >20 g/l a normál alsó határa alatt, vagy hemoglobin érték <100 g/l
   • Csontléziók: egy vagy több oszteolitikus elváltozás csontváz röntgenfelvételen, CT-n vagy PET/CT-n. Ha a csontvelőben <10% klonális plazmasejtek vannak, egynél több csontlézióra van szükség ahhoz, hogy meg lehessen különböztetni a szoliter plazmacitómától, minimális csontvelői érintettséggel

   A rosszindulatú daganatok (MDE) alábbi biomarkerei közül egy vagy több:

   • 60% vagy több klonális plazmasejtek a csontvelő-vizsgálat során
   • A szérum érintett/nem érintett szabad könnyűlánc aránya 100 vagy nagyobb, feltéve, hogy az érintett könnyűlánc abszolút szintje legalább 100 mg/L (a páciens érintett szabad könnyűlánca, akár a kappa, akár a lambda az, amelyik meghaladja a normál referenciatartományt; a nem érintett szabad könnyű lánc az, amely jellemzően a normál tartományban van, vagy az alatt van)
   • Egynél több fokális elváltozás MRI-n, amely legalább 5 mm-es vagy nagyobb.

   Jelenleg mérhető betegséggel rendelkező MM-je van, a következőképpen definiálva:

   • legalább 0,5 g/dl monoklonális immunglobulin-csúcs a szérum elektroforézisben és/vagy a vizelet monoklonális fehérjeszintje legalább 200 mg/24 óra
   • mérhető szérum- és vizelet-M-protein szinttel nem rendelkező betegeknél az érintett SFLC > 100 mg/l vagy abnormális SFLC arány
   • IgD MM-ben szenvedő betegek esetében legalább 5500 mg/l monoklonális immunglobulin IgD, vagy megfelelnek a betegség egyéb mérhető alkalmassági kritériumainak
   • IgA MM-ben szenvedő betegeknél az összes IgA > 700 mg/dl

   Jelenleg progresszív MM-ben szenved: Azok az MM-betegek, akik visszaestek, vagy legalább 3 kezelési rendből vagy terápiás vonalból refrakter betegségük van, jogosultak a felvételre, feltéve, hogy megfelelnek a többi alkalmassági kritériumnak:

   • a betegek akkor tekinthetők relapszusnak, ha az utolsó adag kezelésétől számított 60 napnál tovább haladnak

   • a betegek akkor refrakterek, amikor a kezelés alatt vagy az utolsó adagot követő 8 héten belül javulnak

   Megfelelő májfunkció a C1D1 előtti 28 napon belül:

   A teljes bilirubin < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknek összbilirubinértéke a normálérték felső határának 3-szorosa kell legyen), az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) pedig normálértéke a normálérték felső határának 2-szerese.

   Megfelelő veseműködés a C1D1 előtti 28 napon belül, ≤1,5 ​​mg/dL szérum kreatininszint alapján, VAGY > 60 ml/perc becsült kreatinin-clearance (CrCl) alapján, a Cockcroft és Gault képlet alapján számítva (140 - életkor) • Tömeg (kg) )/ (72 • kreatinin mg/dL); nőstény esetén szorozzuk meg 0,85-tel (12) (5. melléklet).

   Megfelelő hematopoietikus funkció a C1D1 előtti 7 napon belül: teljes fehérvérsejtszám (WBC) ≥1500/mm3, abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000/mm3, hemoglobin ≥8,5 g/dl és vérlemezkeszám ≥75 000/mm akiknél a csontvelő magos sejtek <50%-a plazmasejt) vagy ≥50 000/mm3 (azok a betegek, akiknél a csontvelő magos sejtjeinek ≥50%-a plazmasejt).

   Hematopoietikus növekedési faktor támogatásban részesülő betegek, beleértve az eritropoetint, darbepoetint, granulocita-kolónia-stimuláló faktort (G-CSF), granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktort (GM-CSF) és vérlemezke-stimulátorokat (pl. eltrombopag, romiplosztim vagy interleukin-11) 2 hetes intervallumnak kell lennie a növekedési faktor támogatása és a szűrővizsgálatok között, de a vizsgálat során növekedési faktor támogatást kaphatnak.

   A betegeknek rendelkezniük kell:

   • Legalább 2 hetes intervallum az utolsó vörösvértest-transzfúziótól a vizsgálati kezelés első napja előtt

   • Legalább 1 hetes intervallum az utolsó vérlemezke-transzfúziótól az első napi vizsgálati kezelés előtt

   • A betegek azonban kaphatnak vörösvértest- és/vagy vérlemezke-transzfúziót, amint azt klinikailag indokolt az intézményi irányelvek szerint a vizsgálat során

   A fogamzóképes korú nőbetegeknek (FCBP) negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor. A fogamzóképes korú nőbetegeknek és a szexuálisan aktív, termékeny férfibetegeknek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő egy hónapig. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálati kezelési időszak alatt nem adnak spermát. Kimondottan:

   • Az FCBP† negatív szérum- vagy vizelet-terhességi teszttel kell rendelkeznie legalább 25 mIU/ml érzékenységgel a kezelés megkezdése előtt 10-14 napon belül, majd a kezelés megkezdését követő 24 órán belül, és el kell köteleznie magát a heteroszexuális közösüléstől való folyamatos tartózkodás mellett, vagy elfogadható fogamzásgátlási módszereket, egy rendkívül hatékony módszert és egy további hatékony módszert EGYSZERRE, és legalább 28 nappal a terápia megkezdése előtt. Az FCBP-nek bele kell egyeznie a folyamatos terhességi tesztbe is. A férfiaknak bele kell egyezniük, hogy latex óvszert használnak az FCBP-vel való szexuális érintkezés során, még akkor is, ha vazektómián estek át. Minden alanyt legalább 28 naponta tájékoztatni kell a terhességgel kapcsolatos óvintézkedésekről és a magzati expozíció kockázatairól.

   † Az FCBP (fogamzóképes nő) olyan szexuálisan érett nő, aki: 1) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy 2) legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetesen posztmenopauzában (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja) Képes aszpirint (acetilszalicilsavat, ASA) szedni napi 81 vagy 325 mg/nap thrombocyta-aggregáció elleni terápiaként ha a thrombocytaszám 30 x 109/l felett van, és az ECOG-nak ≤ 2-nek kell lennie (az ASA-t nem toleráló alanyok warfarint, kis molekulatömegű heparint vagy direkt orális antikoagulánsokat használhatnak).

   Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében humán immundeficiencia vírus (HIV) szerepelnek, akkor jogosultak, ha CD4+ T-sejtszámuk ≥350 sejt/µL, intézményi standardonként negatív vírusterheléssel rendelkeznek, és az elmúlt évben nem fordult elő szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó opportunista fertőzés. .

   A kezeletlen hepatitis C vírusban (HCV) szenvedő betegek jogosultak arra, hogy az intézményi szabvány szerint negatív vírusterhelést dokumentáljanak.

   Kizárási kritériumok:

   Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kizárási kritériumok bármelyikének, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban:

   1. Olyan betegek, akik korábban ruxolitinibbel vagy szelinexorral kezeltek
   2. Korábbi rosszindulatú daganat, amely kezelést igényelt vagy kiújulását mutatta (kivéve a nem melanómás bőrrákot vagy a megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot) a randomizációt megelőző 3 évben. Engedélyezhető a több mint 5 éve gyógyító szándékkal kezelt rák, és a kiújulás bizonyítéka nélkül.
   3. Könnyűlánc-amiloidózisban szenved
   4. Plazmasejtes leukémiája van
   5. A kórelőzményében aktív tuberkulózis szerepel
   6. Bármilyen egyidejű egészségügyi állapota vagy betegsége van (pl. kontrollálatlan aktív magas vérnyomás, kontrollálatlan aktív cukorbetegség, aktív szisztémás fertőzés, POEMS-szindróma [polyneuropathia, organomegalia, endokrinopátia, monoklonális fehérje- és bőrelváltozások], primer amiloidózis stb.), amely valószínűleg zavarja tanulmányi eljárásokkal.
   7. Kontrollálatlan aktív fertőzés, amely parenterális antibiotikumokat, vírus- vagy gombaellenes szereket igényel az 1. ciklus 1. napját megelőző 1 héten belül (C1D1). Profilaktikus antibiotikumot szedő vagy a C1D1 előtti 1 héten belül kontrollált fertőzésben szenvedő betegek elfogadhatók.
   8. A glükokortikoidokkal szembeni ismert intolerancia, túlérzékenység vagy ellenjavallat.
   9. Ismert túlérzékenység a talidomidhoz és a ruxolitinibhez vagy szteroidokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekkel szemben.
   10. Más rákellenes szerek vagy kezelések egyidejű alkalmazása.
   11. erythema nodosum kialakulása, ha talidomid vagy hasonló gyógyszerek szedése közben hámló kiütések jelentkeznek.
   12. Súlyos hiperkalcémia, azaz a szérum kalcium ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/L) albuminra korrigálva
   13. Bármilyen állapot, beleértve a laboratóriumi eltérések jelenlétét is, amely elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki az alanyt, ha részt vesz a vizsgálatban, vagy megzavarja a vizsgálatból származó adatok értelmezésének képességét.
   14. Terhes vagy szoptató nők.
   15. Testfelszín (BSA) <1,4 m2 alapvonalon, Dubois vagy Mosteller módszerrel számítva.
   16. A várható élettartam kevesebb, mint 3 hónap.
   17. Nagy műtét a C1D1 előtt 4 héten belül.

   18. Aktív, instabil kardiovaszkuláris funkció, amit a következők jelenléte jelez:

       1. Tüneti ischaemia, ill
       2. Nem kontrollált, klinikailag jelentős ingerületvezetési rendellenességek (pl. a kamrai tachycardiában szenvedő, antiaritmiás betegeket kizárjuk; az első fokú atrioventrikuláris blokádban vagy tünetmentes bal elülső fascicularis blokádban/jobb köteg-elágazás blokkban szenvedő betegeket nem zárjuk ki), vagy
       3. A New York Heart Association osztály ≥3 CHF vagy ismert bal kamrai ejekciós frakció < 40%, vagy
       4. Szívinfarktus (MI) a C1D1 előtti 3 hónapon belül ill
       5. Stroke és egyéb trombózis, például tüdőembólia (PE) vagy mélyvénás trombózis (DVT) a C1D1 előtti 3 hónapon belül.
   19. Bármilyen aktív GI-működési zavar, amely megzavarja a beteg tablettanyelési képességét, vagy bármely olyan aktív GI-működési zavar, amely megzavarhatja a vizsgálati kezelés felszívódását.
   20. A National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) Onkológiai Klinikai Gyakorlati Irányelvei (CPGO) (NCCN CPGO) által ajánlott támogató gyógyszerek, például hányinger- és étvágytalanság elleni szerek képtelensége vagy nem hajlandó szedni a hányáscsillapítás és anorexia/cachexia (palliatív ellátás) kezelésére. ).
   21. Bármilyen aktív, súlyos pszichiátriai, egészségügyi vagy egyéb állapot/helyzet, amely a nyomozó véleménye szerint megzavarhatja a kezelést, a megfelelést vagy a tájékozott beleegyezés lehetőségét.
   22. Ellenjavallat bármely szükséges egyidejű gyógyszerre vagy támogató kezelésre.
   23. Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak.