AST-3424 在晚期实体瘤受试者中的 I/II 期研究

纳入标准：

• 第一阶段：剂量递增阶段

  1. 男女不限，18-70岁。
  2. 经组织学和/或细胞学证实的恶性实体瘤（包括但不限于肝细胞癌、肝内胆管癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌） ）是转移性或不可切除且标准治疗失败或无标准治疗，现阶段不适合标准治疗。
  3. 一旦 MTD 得到确认，延长剂量组（MTD 组）的参与者需要至少有一个可测量的病变符合 RECIST 1.1 标准。 以前受过照射的病变是无法测量的，除非它们在放疗后显示出清晰的放射学进展。
  4. 东部癌症协作组 (ECOG) 的身体状况评分为 0 或 1。
  5. 预期寿命≥12周。
  6. 在开始研究药物之前，先前抗癌治疗产生的所有毒性（脱发、疲劳或周围神经病变除外）必须恢复到 1 级或基线水平（NCI CTCAE 第 5 版）。
  7. 男性心脏QTcF间期≤450毫秒，女性心脏QTcF间期≤470毫秒。

  8. 实验室测试必须符合以下标准。 筛查实验室检查前14天不能通过输血或造血刺激因子纠正该指标。

     1. 血红蛋白≥90克/升
     2. 血小板计数≥100×10^9/L
     3. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
     4. 总胆红素≤1.5 x 正常上限（ULN）
     5. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3.0× ULN，肝脏肿瘤≤ 5.0× ULN
     6. 根据 Cockcroft-Gault 公式，肌酐清除率 > 50 mL/min
  9. 过去 1 年内没有酗酒、吸毒或物质滥用史。
  10. 有生育能力的女性患者不应进行母乳喂养，并且必须在开始治疗前5天内妊娠试验结果呈阴性（尿妊娠试验结果呈阳性需要通过血清妊娠试验来确认）。
  11. 有生育能力的女性和男性参与者必须同意与其伴侣使用有效的避孕方法（例如，避孕）。 手术绝育或避孕套或隔膜避孕结合杀精凝胶或宫内节育器（IUD）等）从研究开始到最后一次治疗后6个月。
  12. 自愿参加本研究，充分了解相关风险，具有良好的依从性，并签署知情同意书。

• 第二阶段：队列扩展阶段

  1. 男女不限，年龄≥18岁。
  2. 经病理证实且无法通过手术切除或局部治疗控制的晚期HCC。
  3. 既往接受过标准全身疗法，包括但不限于索拉非尼和/或含有奥沙利铂、仑伐替尼、瑞戈非尼和/或纳武的全身化疗、疾病进展、毒性不耐受或拒绝继续使用这些药物治疗。
  4. 至少一处可测量病变符合 RECIST 1.1 标准。 除非经放射学证实进展，否则无法测量先前接受放射治疗的病变。
  5. 可提供病理蜡块或切片（包括存档的病理蜡块或切片）用于AKR1C3表达分析，并确认肝肿瘤组织中AKR1C3表达强阳性（AKR1C3染色强度为2+和/或的肿瘤细胞比例） 3+为≥70%，由中心实验室使用免疫组化证实）。
  6. 东部癌症协作组 (ECOG) 的身体状况评分为 0 或 1。
  7. 预期寿命≥12周。

  8. 有或没有乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。

     1. 根据《国家慢性乙型肝炎预防和治疗指南》，患有 HBV 感染的参与者的 HBV-DNA 必须< 2,000 IU/ml，并接受恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和富马酸替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒治疗，在研究期间维持并持续到最后一次服药后 6 个月。
     2. 共存 HCV 感染（存在可检测到的 HCV-RNA 或抗 HCV 抗体）的参与者可以根据医疗实践进行治疗。
  9. Child-Pugh评分≤6。
  10. 无肝性脑病病史。
  11. 在开始研究药物使用之前，先前抗癌治疗产生的所有毒性（脱发、疲劳或周围神经病变除外）必须恢复到 1 级或基线水平（NCI CTCAE 第 5 版）。

  12. 实验室测试必须符合以下标准。 筛查实验室检查前14天内通过输血或造血刺激因子或输注白蛋白不能纠正该指标。

      1. 血红蛋白≥90g/L
      2. 血小板计数≥80×10^9/L
      3. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
      4. 血清总胆红素≤3mg/dL
      5. ALT 和 AST ≤5.0 x ULN
      6. 国际标准化比值（INR）≤2.3或凝血酶原时间延长≤6秒
      7. 白蛋白≥29 g/L
      8. 通过 Cockcroft-Gault 方程测量肌酐清除率 > 50 mL/min
  13. 过去一年内没有酗酒、吸毒或物质滥用史。
  14. 有生育能力的女性患者不应母乳喂养，并且必须在开始治疗前5天内妊娠试验结果呈阴性（尿妊娠试验结果呈阳性需要通过血清妊娠试验来确认）。
  15. 具有生育能力的女性和男性参与者必须同意从参与研究之初起与其伴侣使用有效的避孕方法（例如手术绝育或避孕套或隔膜避孕结合杀精凝胶或宫内节育器（IUD）等）直至研究后6个月最后一次治疗。

自愿参加本研究，充分了解所涉及的风险，具有良好的依从性，并签署知情同意书。 参与者还可以签署未来生物医学研究的同意书（FBR）。 然而，不参加 FBR 的参与者也可以参加主试验。

排除标准：

• 第一阶段：剂量递增阶段

  1. 未经治疗的活动性中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜疾病。 如果参与者的中枢神经系统转移已得到充分治疗，并且在筛选期间经临床检查和脑成像（MRI 或 CT）证实稳定至少 4 周，则参与者可以参加研究。
  2. 初次给药前 4 周内进行了诊断手术以外的大手术。
  3. 首次给药前4周内接受过放疗、手术、化疗、免疫治疗、癌症生物治疗、靶向治疗或激素治疗（洛莫司汀或丝裂霉素C治疗，需要6周的冲洗期；口服氟尿嘧啶，需要2周的冲洗期） ；小分子靶向治疗需要2周的冲洗期）。
  4. 首次给药前 4 周内参加过研究药物（诊断或治疗）或器械研究。
  5. 研究期间需要联合使用强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂。
  6. 不受控制的活动性细菌、病毒或真菌感染，需要全身治疗。
  7. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或梅毒呈阳性。
  8. 怀孕、哺乳或计划怀孕的女性。
  9. 可能干扰研究进行的伴随疾病或症状，或研究者认为对患者构成过大风险的身体异常，包括但不限于活动性消化性溃疡或胃炎、精神状态变化或可能导致患者死亡的精神异常。干扰患者对知情同意书的理解。
  10. 既往对乙醇和丙二醇过敏。
  11. 出于任何原因不愿意或无法遵守研究方案。

• 第二阶段：队列扩展阶段

  1. 未经治疗的活动性中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜疾病。 如果参与者的中枢神经系统转移已得到充分治疗，并且在筛选期间经临床检查和脑成像（MRI 或 CT）证实稳定至少 4 周，则参与者可以参加研究。
  2. 2年内有其他恶性肿瘤病史，经过充分治疗的基底细胞癌、其他部位的原位癌或自然史和治疗不会干扰研究安全性和有效性评估的其他肿瘤除外。
  3. 初次给药前 4 周内进行了诊断手术以外的大手术。
  4. 首次给药前4周内接受过放疗、手术、化疗、免疫治疗、癌症生物治疗、靶向治疗或激素治疗（洛莫司汀或丝裂霉素C治疗，需要6周的冲洗期；口服氟尿嘧啶，需要2周的冲洗期） ；小分子靶向治疗需要2周的冲洗期）。
  5. 首次给药前 4 周内参加过研究药物（诊断或治疗）或器械研究。
  6. 研究期间需要联合使用强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂。
  7. 不受控制的活动性细菌、病毒或真菌感染，需要全身治疗。
  8. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或梅毒的活动性感染。
  9. 具有临床意义的腹水，定义为通过体检发现并需要通过腹部穿刺或额外药物干预来控制以维持症状的腹水（仅通过影像学检查发现腹水的患者符合资格）。
  10. 怀孕、哺乳或计划怀孕的女性。
  11. 可能干扰研究进行的伴随疾病或症状，或研究者认为对患者构成过大风险的身体异常，包括但不限于胃肠道出血史或三个月内出血高风险、活动性消化性溃疡或胃炎、精神状态变化或精神异常可能干扰患者对知情同意书的理解。
  12. 既往对乙醇和丙二醇过敏。
  13. 出于任何原因不愿意或无法遵守研究方案。