Un estudio de fase I/II de AST-3424 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• fase I: fase de aumento de dosis

  1. Hombre o mujer, de 18 a 70 años.
  2. Tumores sólidos malignos confirmados histológicamente y/o citológicamente (incluidos, entre otros, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de próstata resistente a la castración). ) que son metastásicos o irresecables y en los que no ha funcionado el tratamiento estándar o ningún tratamiento estándar, o no son adecuados para el tratamiento estándar en esta etapa.
  3. Una vez que se confirma la MTD, el participante en el grupo de dosis extendida (grupo MTD) debe tener al menos una lesión medible que cumpla con los criterios RECIST 1.1. Las lesiones previamente irradiadas no son mensurables a menos que muestren una progresión radiográfica clara después de la radioterapia.
  4. La puntuación del estado físico del Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) es 0 o 1.
  5. Esperanza de vida ≥12 semanas.
  6. Todas las toxicidades (excepto alopecia, fatiga o neuropatía periférica) de terapias anticancerígenas anteriores deben haber regresado al grado 1 o a los niveles iniciales antes del inicio del fármaco en investigación (NCI CTCAE, 5.ª edición).
  7. El intervalo QTcF cardíaco ≤450 ms en hombres o ≤ 470 ms en mujeres.

  8. Las pruebas de laboratorio deben cumplir los siguientes criterios. los indicadores no pudieron corregirse mediante transfusión de sangre o factores estimulantes de la hematopoyética durante los 14 días anteriores al examen de laboratorio de detección.

     1. Hemoglobina ≥90 g/L
     2. Recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/L
     3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/l
     4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
     5. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × LSN, ≤ 5,0 × LSN para tumores hepáticos
     6. El aclaramiento de creatinina fue > 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault.
  9. Sin antecedentes de abuso de alcohol, drogas o sustancias en el último año.
  10. Las pacientes mujeres fértiles no deben amamantar y deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo dentro de los 5 días anteriores al inicio del tratamiento (el resultado positivo de la prueba de embarazo en orina debe confirmarse mediante una prueba de embarazo en suero).
  11. Los participantes masculinos y femeninos fértiles deben dar su consentimiento para el uso de un método anticonceptivo eficaz con su pareja (p. ej. esterilización quirúrgica o anticoncepción con condón o diafragma combinado con gel espermicida o dispositivo intrauterino (DIU), etc.) desde el inicio del estudio hasta 6 meses después del último tratamiento.
  12. Participar voluntariamente en este estudio, comprender plenamente los riesgos relevantes, tener un buen cumplimiento y firmar el consentimiento informado.

• fase II: fase de expansión de cohorte

  1. Hombre o mujer, ≥ 18 años.
  2. CHC avanzado que está patológicamente confirmado y no puede controlarse mediante resección quirúrgica o tratamiento local.
  3. Tratamiento previo con terapias sistémicas estándar, que incluyen, entre otras, sorafenib y/o quimioterapia sistémica que contiene oxaliplatino, lenvatinib, regorafenib y/u opdivo, progresión de la enfermedad, intolerancia tóxica o negativa a continuar el tratamiento con estos medicamentos.
  4. Al menos una lesión medible que cumpla con los criterios RECIST 1.1. Las lesiones previamente tratadas con radioterapia no son mensurables a menos que se confirme una progresión radiográfica.
  5. Puede proporcionar bloques o secciones de cera patológicos (incluidos bloques o secciones de cera patológicos archivados) para el análisis de expresión de AKR1C3 y confirmar que la expresión de AKR1C3 es fuertemente positiva en tejidos tumorales hepáticos (la proporción de células tumorales con una intensidad de tinción de AKR1C3 de 2+ y/o 3+ es ≥70%, confirmado por el laboratorio central mediante inmunohistoquímica).
  6. La puntuación del estado físico del Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) es 0 o 1.
  7. Esperanza de vida ≥12 semanas.

  8. Con o sin infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).

     1. El participante con infección por VHB debe tener ADN-VHB < 2000 UI/ml y recibir terapia antiviral con entecavir, tenofovir disoproxil fumarato y tenofovir alafenamida fumarato, de acuerdo con las Directrices Nacionales para la Prevención y el Tratamiento de la Hepatitis B Crónica, mantenidas durante el período de estudio y continuadas hasta 6 meses después de la última dosis.
     2. Los participantes con infección por VHC coexistente (presencia de ARN-VHC detectable o anticuerpos anti-VHC) pueden recibir tratamiento según la práctica médica.
  9. Puntuación de Child-Pugh≤6.
  10. Sin antecedentes de encefalopatía hepática.
  11. Todas las toxicidades (excepto alopecia, fatiga o neuropatía periférica) de terapias anticancerígenas anteriores deben haber regresado al grado 1 o a los niveles iniciales antes de iniciar el uso del fármaco en investigación (NCI CTCAE, 5.ª edición).

  12. Las pruebas de laboratorio deben cumplir los siguientes criterios. Los indicadores no pudieron corregirse mediante transfusión de sangre o factores estimulantes de la hematopoyética o infusión de albúmina dentro de los 14 días anteriores al examen de laboratorio de detección.

      1. Hemoglobina≥90 g/L
      2. Recuento de plaquetas≥80 x 10^9/L
      3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/l
      4. Bilirrubina sérica total ≤3 mg/dL
      5. ALT y AST ≤5,0 x LSN
      6. Relación normalizada internacional (INR) ≤2,3 o tiempo de protrombina prolongado ≤6 segundos
      7. Albúmina≥29 g/L
      8. Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min medido mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
  13. Sin antecedentes de abuso de alcohol, drogas o sustancias en el último año.
  14. Las pacientes mujeres fértiles no deben amamantar y deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo dentro de los 5 días anteriores al inicio del tratamiento (el resultado positivo de la prueba de embarazo en orina debe confirmarse mediante una prueba de embarazo en suero).
  15. Los participantes masculinos y femeninos fértiles deben dar su consentimiento para utilizar métodos anticonceptivos eficaces con su pareja desde el comienzo de la participación en el estudio (p. ej., esterilización quirúrgica o anticoncepción con condón o diafragma combinado con gel espermicida o dispositivo intrauterino (DIU), etc.) hasta 6 meses después de la último tratamiento.

Participar voluntariamente en este estudio, comprender plenamente los riesgos involucrados, tener un buen cumplimiento y firmar el consentimiento informado. El participante también puede firmar un formulario de consentimiento para futuras investigaciones biomédicas (FBR). Sin embargo, los participantes que no participan en la FBR también pueden participar en el ensayo principal.

Criterio de exclusión:

• fase I: fase de aumento de dosis

  1. Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) o enfermedad leptomeníngea no tratadas. El participante puede participar en el estudio si sus metástasis en el SNC han sido tratadas adecuadamente y están estables durante al menos 4 semanas, según lo confirme el examen clínico y las imágenes cerebrales (MRI o CT) durante la selección.
  2. Se realizó una cirugía mayor distinta de la cirugía de diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores a la dosis inicial.
  3. Radioterapia, cirugía, quimioterapia, inmunoterapia, bioterapia contra el cáncer, terapia dirigida o terapia hormonal dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (tratamiento con lomustina o mitomicina C, que requiere un período de lavado de 6 semanas; fluorouracilo oral, que requiere un período de lavado de 2 semanas ; La terapia dirigida a moléculas pequeñas requiere un período de lavado de 2 semanas).
  4. Participó en un estudio de dispositivo o fármaco en investigación (diagnóstico o terapéutico) dentro de las 4 semanas anteriores a la dosis inicial.
  5. Durante el estudio se debe utilizar el uso combinado de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4.
  6. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren tratamiento sistémico.
  7. Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o la sífilis.
  8. Mujeres que están embarazadas, en período de lactancia o que planean quedar embarazadas.
  9. Enfermedades o síntomas concomitantes que puedan interferir con la realización del estudio, o anomalías físicas que el investigador crea que suponen un riesgo excesivo para el paciente, incluidas, entre otras, úlcera péptica activa o gastritis, cambios en el estado mental o anomalías mentales que puedan interferir con la comprensión del paciente del formulario de consentimiento informado.
  10. Alergias previas al etanol y al propilenglicol.
  11. No querer o no poder cumplir con el protocolo del estudio por cualquier motivo.

• fase II: fase de expansión de cohorte

  1. Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) o enfermedad leptomeníngea no tratadas. El participante puede participar en el estudio si sus metástasis en el SNC han sido tratadas adecuadamente y están estables durante al menos 4 semanas, según lo confirme el examen clínico y las imágenes cerebrales (MRI o CT) durante la selección.
  2. Antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los 2 años, excepto carcinoma de células basales tratado adecuadamente, carcinoma in situ en otros sitios u otros tumores cuya historia natural y tratamiento no interferirían con la evaluación de la seguridad y eficacia del estudio.
  3. Se realizó una cirugía mayor distinta de la cirugía de diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores a la dosis inicial.
  4. Radioterapia, cirugía, quimioterapia, inmunoterapia, bioterapia contra el cáncer, terapia dirigida o terapia hormonal dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (tratamiento con lomustina o mitomicina C, que requiere un período de lavado de 6 semanas; fluorouracilo oral, que requiere un período de lavado de 2 semanas ; La terapia dirigida a moléculas pequeñas requiere un período de lavado de 2 semanas).
  5. Participó en un estudio de dispositivo o fármaco en investigación (diagnóstico o terapéutico) dentro de las 4 semanas anteriores a la dosis inicial.
  6. Durante el estudio se debe utilizar el uso combinado de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4.
  7. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren tratamiento sistémico.
  8. Infección activa conocida por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o sífilis.
  9. Ascitis clínicamente significativa, definida como aquellas detectadas mediante examen físico y que requieren control mediante punción abdominal o intervención farmacológica adicional para mantener los síntomas (los pacientes cuya ascitis detectada únicamente mediante examen de imágenes son elegibles).
  10. Mujeres que están embarazadas, en período de lactancia o que planean quedar embarazadas.
  11. Enfermedades o síntomas concomitantes que pueden interferir con la realización del estudio, o anomalías físicas que el investigador cree que representan un riesgo excesivo para el paciente, incluidos, entre otros, antecedentes de hemorragia gastrointestinal o alto riesgo de hemorragia dentro de los tres meses, úlcera péptica activa. o gastritis, cambios en el estado mental o anomalías mentales que puedan interferir con la comprensión del paciente del formulario de consentimiento informado.
  12. Alergias previas al etanol y al propilenglicol.
  13. No querer o no poder cumplir con el protocolo del estudio por cualquier motivo.