Een fase I/II-studie van AST-3424 bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• fase I: dosisescalatiefase

  1. Man of vrouw, 18-70 jaar oud.
  2. Histologisch en/of cytologisch bevestigde kwaadaardige solide tumoren (inclusief maar niet beperkt tot hepatocellulair carcinoom, intrahepatisch cholangiocarcinoom, maagkanker, slokdarmkanker, colorectale kanker, pancreaskanker, niercelcarcinoom, niet-kleincellige longkanker en castratieresistente prostaatkanker ) die metastatisch of niet-reseceerbaar zijn en waarbij de standaardbehandeling niet of geen standaardbehandeling heeft gefaald, zijn in dit stadium niet geschikt voor standaardbehandeling.
  3. Zodra MTD is bevestigd, moeten deelnemers aan de Extended Dose-groep (MTD-groep) ten minste één meetbare laesie hebben die voldoet aan de RECIST 1.1-criteria. Eerder bestraalde laesies zijn niet meetbaar tenzij ze na radiotherapie een duidelijke radiografische progressie vertonen.
  4. De fysieke statusscore van de Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) is 0 of 1.
  5. Levensverwachting≥12 weken.
  6. Alle toxiciteiten (behalve alopecia, vermoeidheid of perifere neuropathie) van eerdere antikankertherapie moeten zijn teruggekeerd naar niveau 1 of het uitgangsniveau vóór de start van het onderzoeksgeneesmiddel (NCI CTCAE 5e editie).
  7. Het hart-QTcF-interval ≤450 ms bij mannen of ≤ 470 ms bij vrouwen.

  8. Laboratoriumtests moeten aan de volgende criteria voldoen. de indicatoren konden gedurende 14 dagen voorafgaand aan het screeningslaboratoriumonderzoek niet worden gecorrigeerd door bloedtransfusie of hematopoëtische stimulerende factoren.

     1. Hemoglobine ≥90 g/l
     2. Aantal bloedplaatjes ≥100 x 10^9/l
     3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
     4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
     5. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0× ULN, ≤ 5,0× ULN voor levertumoren
     6. De creatinineklaring was > 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule
  9. Geen geschiedenis van alcohol-, drugs- of middelenmisbruik in de afgelopen 1 jaar.
  10. Vruchtbare vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven en moeten binnen 5 dagen vóór aanvang van de behandeling een negatief zwangerschapstestresultaat hebben (het positieve resultaat van de urinezwangerschapstest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest).
  11. Vruchtbare vrouwelijke en mannelijke deelnemers moeten samen met hun partner toestemming geven voor het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode (bijv. chirurgische sterilisatie of condoom- of diafragma-anticonceptie gecombineerd met zaaddodende gel of spiraaltje (IUD), enz.) vanaf het begin van het onderzoek tot 6 maanden na de laatste behandeling.
  12. Neem vrijwillig deel aan dit onderzoek, begrijp de relevante risico's volledig, zorg voor goede naleving en onderteken de geïnformeerde toestemming.

• fase II: cohortexpansiefase

  1. Man of vrouw, ≥ 18 jaar oud.
  2. Gevorderde HCC die pathologisch is bevestigd en niet onder controle kan worden gebracht door chirurgische resectie of lokale behandeling.
  3. Voorafgaande behandeling met standaard systemische therapieën, inclusief maar niet beperkt tot sorafenib en/of systemische chemotherapie met oxaliplatine, lenvatinib, regorafenib en/of opdivo, ziekteprogressie, toxische intolerantie of weigering om de behandeling met deze geneesmiddelen voort te zetten.
  4. Ten minste één meetbare laesie die voldoet aan de RECIST 1.1-criteria. Laesies die eerder met radiotherapie zijn behandeld, zijn niet meetbaar tenzij radiografische progressie wordt bevestigd.
  5. Kan pathologische wasblokken of -secties leveren (inclusief gearchiveerde pathologische wasblokken of -secties) voor analyse van de AKR1C3-expressie, en er kan worden bevestigd dat de expressie van AKR1C3 sterk positief is in levertumorweefsels (het aandeel tumorcellen met een AKR1C3-kleuringsintensiteit van 2+ en/of 3+ is ≥70%, bevestigd door het centrale laboratorium met behulp van immunohistochemie).
  6. De fysieke statusscore van de Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) is 0 of 1.
  7. Levensverwachting≥12 weken.

  8. Met of zonder infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV).

     1. Deelnemer met een HBV-infectie moet een HBV-DNA < 2.000 IE/ml hebben en antivirale therapie krijgen met Entecavir, tenofovirdisoproxilfumaraat en tenofoviralafenamidefumaraat, volgens de Nationale Richtlijnen voor de Preventie en Behandeling van Chronische Hepatitis B, die gedurende de onderzoeksperiode wordt voortgezet en wordt voortgezet tot 6 maanden na de laatste dosis.
     2. Deelnemers met een gelijktijdig bestaande HCV-infectie (aanwezigheid van detecteerbare HCV-RNA- of anti-HCV-antilichamen) kunnen worden behandeld volgens de medische praktijk.
  9. Child-Pugh-score≤6.
  10. Geen geschiedenis van hepatische encefalopathie.
  11. Alle toxiciteiten (behalve alopecia, vermoeidheid of perifere neuropathie) van eerdere antikankertherapie moeten zijn teruggekeerd naar graad 1 of het uitgangsniveau voordat er met experimenteel geneesmiddelengebruik wordt begonnen (NCI CTCAE 5e editie).

  12. Laboratoriumtests moeten aan de volgende criteria voldoen. De indicatoren konden niet binnen 14 dagen vóór het screeningslaboratoriumonderzoek worden gecorrigeerd door bloedtransfusie, hematopoëtische stimulerende factoren of albumine-infusie.

      1. Hemoglobine≥90 g/l
      2. Aantal bloedplaatjes≥80 x 10^9/l
      3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
      4. Totaal serumbilirubine ≤3 mg/dl
      5. ALT en AST ≤5,0 x ULN
      6. International Normalised Ratio (INR) ≤2,3 of verlengde protrombinetijd ≤6 seconden
      7. Albumine≥29 g/l
      8. Creatinineklaring > 50 ml/min zoals gemeten met de Cockcroft-Gault-vergelijking
  13. Geen geschiedenis van alcohol-, drugs- of middelenmisbruik in het afgelopen jaar.
  14. Vruchtbare vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven en moeten binnen 5 dagen vóór aanvang van de behandeling een negatief zwangerschapstestresultaat hebben (het positieve resultaat van de urinezwangerschapstest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest).
  15. Vruchtbare vrouwelijke en mannelijke deelnemers moeten toestemming geven om samen met hun partner effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het begin van de deelname aan het onderzoek (bijv. chirurgische sterilisatie of condoom- of diafragma-anticonceptie gecombineerd met zaaddodende gel of spiraaltje (IUD), enz.) tot 6 maanden na de deelname aan het onderzoek. laatste behandeling.

Neem vrijwillig deel aan dit onderzoek, begrijp de risico's volledig, zorg voor goede naleving en onderteken geïnformeerde toestemming. Deelnemer kan ook een toestemmingsformulier ondertekenen voor toekomstig biomedisch onderzoek (FBR). Deelnemers die niet deelnemen aan de FBR kunnen echter ook deelnemen aan de hoofdproef.

Uitsluitingscriteria:

• fase I: dosisescalatiefase

  1. Onbehandelde actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale ziekte. Deelnemers mogen aan het onderzoek deelnemen als hun CZS-metastasen adequaat zijn behandeld en gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn, zoals bevestigd door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (MRI of CT) tijdens screening.
  2. Een grote operatie anders dan een diagnostische operatie werd binnen 4 weken voorafgaand aan de initiële dosering uitgevoerd.
  3. Radiotherapie, chirurgie, chemotherapie, immuuntherapie, kankerbiotherapie, gerichte therapie of hormonale therapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis (behandeling met lomustine of mitomycine C, waarvoor een wash-outperiode van 6 weken nodig is; orale fluorouracil, waarvoor een wash-outperiode van 2 weken nodig is Bij op kleine moleculen gerichte therapie is een wash-outperiode van 2 weken vereist).
  4. Deelgenomen aan een onderzoek naar een geneesmiddel (diagnostisch of therapeutisch) of apparaat binnen 4 weken voorafgaand aan de initiële dosering.
  5. Tijdens het onderzoek moet gecombineerd gebruik van sterke krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren worden gebruikt.
  6. Ongecontroleerde, actieve bacteriële, virale of schimmelinfecties die systemische behandeling vereisen.
  7. Bekend als positief voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of syfilis.
  8. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden.
  9. Gelijktijdige ziekten of symptomen die de uitvoering van het onderzoek kunnen verstoren, of lichamelijke afwijkingen die volgens de onderzoeker een buitensporig risico voor de patiënt vormen, inclusief maar niet beperkt tot actieve maagzweren of gastritis, veranderingen in de geestelijke toestand, of geestelijke afwijkingen die mogelijk interfereren met het begrip van de patiënt van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
  10. Eerdere allergieën voor ethanol en propyleenglycol.
  11. Het om welke reden dan ook niet willen of kunnen naleven van het onderzoeksprotocol.

• fase II: cohortexpansiefase

  1. Onbehandelde actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale ziekte. Deelnemers mogen aan het onderzoek deelnemen als hun CZS-metastasen adequaat zijn behandeld en gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn, zoals bevestigd door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (MRI of CT) tijdens screening.
  2. Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen 2 jaar, behalve adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, carcinoom in situ op andere locaties of andere tumoren waarvan het natuurlijke beloop en de behandeling de evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van het onderzoek niet zouden belemmeren.
  3. Een grote operatie anders dan een diagnostische operatie werd binnen 4 weken voorafgaand aan de initiële dosering uitgevoerd.
  4. Radiotherapie, chirurgie, chemotherapie, immuuntherapie, kankerbiotherapie, gerichte therapie of hormonale therapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis (behandeling met lomustine of mitomycine C, waarvoor een wash-outperiode van 6 weken nodig is; orale fluorouracil, waarvoor een wash-outperiode van 2 weken nodig is Bij op kleine moleculen gerichte therapie is een wash-outperiode van 2 weken vereist).
  5. Deelgenomen aan een onderzoek naar een geneesmiddel (diagnostisch of therapeutisch) of apparaat binnen 4 weken voorafgaand aan de initiële dosering.
  6. Tijdens het onderzoek moet gecombineerd gebruik van sterke krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren worden gebruikt.
  7. Ongecontroleerde, actieve bacteriële, virale of schimmelinfecties die systemische behandeling vereisen.
  8. Bekende actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of syfilis.
  9. Klinisch significante ascites, gedefinieerd als ascites die worden gedetecteerd door lichamelijk onderzoek en die controle vereisen door middel van een buikpunctie of aanvullende farmacologische interventie om de symptomen in stand te houden (patiënten bij wie de ascites alleen door beeldvormend onderzoek worden gedetecteerd, komen in aanmerking).
  10. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden.
  11. Bijkomende ziekten of symptomen die de uitvoering van het onderzoek kunnen verstoren, of lichamelijke afwijkingen die volgens de onderzoeker een buitensporig risico voor de patiënt opleveren, inclusief maar niet beperkt tot een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen of een hoog risico op bloedingen binnen drie maanden, actieve maagzweren of gastritis, veranderingen in de mentale toestand of mentale afwijkingen die het begrip van de patiënt van het geïnformeerde toestemmingsformulier kunnen verstoren.
  12. Eerdere allergieën voor ethanol en propyleenglycol.
  13. Het om welke reden dan ook niet willen of kunnen naleven van het onderzoeksprotocol.