進行性固形腫瘍を有する被験者におけるAST-3424の第I/II相試験

包含基準:

• フェーズ I: 用量漸増フェーズ

  1. 男女問わず、18歳～70歳まで。
  2. 組織学的および/または細胞学的に確認された悪性固形腫瘍（肝細胞癌、肝内胆管癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、および去勢抵抗性前立腺癌を含むがこれらに限定されない） ）転移性または切除不能で、標準治療が失敗したか、標準治療がない場合、現段階では標準治療には適していません。
  3. MTD が確認されたら、延長用量グループ (MTD グループ) の参加者は、RECIST 1.1 基準を満たす測定可能な病変を少なくとも 1 つ有する必要があります。 以前に放射線照射を受けた病変は、放射線療法後に放射線写真で明らかな進行が示されない限り測定できません。
  4. Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) の身体状態スコアは 0 または 1 です。
  5. 平均余命≧12週間。
  6. 以前の抗がん剤治療によるすべての毒性（脱毛症、疲労、末梢神経障害を除く）は、治験薬の開始前にグレード 1 またはベースラインレベルに戻っていなければなりません（NCI CTCAE 第 5 版）。
  7. 心臓のQTcF間隔は男性で450ミリ秒以下、女性で470ミリ秒以下。

  8. 臨床検査は次の基準を満たさなければなりません。 スクリーニング検査前の 14 日間、輸血や造血刺激因子によって指標を修正できなかった。

     1. ヘモグロビン ≥90 g/L
     2. 血小板数 ≥100 x 10^9/L
     3. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
     4. 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常値の上限 (ULN)
     5. 肝腫瘍のアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 3.0x ULN、≤ 5.0x ULN
     6. Cockcroft-Gault 式によれば、クレアチニン クリアランスは > 50 mL/min でした
  9. 過去 1 年間にアルコール、薬物、薬物乱用歴はありません。
  10. 妊娠可能な女性患者は授乳すべきではなく、治療開始前 5 日以内に妊娠検査結果が陰性でなければなりません (尿妊娠検査結果が陽性であることは血清妊娠検査で確認する必要があります)。
  11. 妊娠可能な女性および男性の参加者は、パートナーとの効果的な避妊方法の使用に同意する必要があります（例: 研究の開始から最後の治療の6か月後まで、外科的滅菌、または殺精子ジェルまたは子宮内避妊具（IUD）と組み合わせたコンドームまたは横隔膜避妊法など）。
  12. この研究に自発的に参加し、関連するリスクを十分に理解し、適切なコンプライアンスを遵守し、インフォームドコンセントに署名してください。

• フェーズ II: コホート拡大フェーズ

  1. 男性または女性、18 歳以上。
  2. 病理学的に確認され、外科的切除や局所治療では制御できない進行性 HCC。
  3. -ソラフェニブおよび/またはオキサリプラチン、レンバチニブ、レゴラフェニブおよび/またはオプジーボを含む全身化学療法を含むがこれらに限定されない、標準的な全身療法による以前の治療、疾患の進行、毒性不耐症、またはこれらの薬剤による治療継続の拒否。
  4. RECIST 1.1 基準を満たす少なくとも 1 つの測定可能な病変。 以前に放射線療法で治療された病変は、X線写真で進行が確認されない限り測定できません。
  5. AKR1C3 発現解析用に病理学的ワックス ブロックまたは切片 (アーカイブされた病理学的ワックス ブロックまたは切片を含む) を提供でき、肝腫瘍組織で AKR1C3 発現が強く陽性であることが確認されます (AKR1C3 染色強度が 2+ および/または3+ は 70% 以上であり、免疫組織化学を使用して中央検査機関によって確認されています。
  6. Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) の身体状態スコアは 0 または 1 です。
  7. 平均余命≧12週間。

  8. B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の有無にかかわらず。

     1. HBV感染症の参加者は、HBV-DNAが2,000 IU/ml未満であり、慢性B型肝炎の予防と治療に関する国家ガイドラインに従って、エンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩による抗ウイルス療法を受け、研究期間中維持され、研究期間中継続される必要がある。最後の投与から6か月後。
     2. HCV 感染症を併発している参加者（検出可能な HCV-RNA または抗 HCV 抗体の存在）は、医療行為に従って治療できます。
  9. チャイルド・ピュースコア≤6。
  10. 肝性脳症の既往はない。
  11. 以前の抗がん剤治療によるすべての毒性（脱毛症、疲労、末梢神経障害を除く）は、治験薬の使用を開始する前にグレード 1 またはベースラインレベルに戻っていなければなりません（NCI CTCAE 第 5 版）。

  12. 臨床検査は次の基準を満たさなければなりません。 この指標は、スクリーニング臨床検査前の 14 日以内に輸血、造血刺激因子、またはアルブミン注入によって修正できませんでした。

      1. ヘモグロビン≧90 g/L
      2. 血小板数≧80 x 10^9/L
      3. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
      4. 血清総ビリルビン ≤3 mg/dL
      5. ALTおよびAST ≤5.0 x ULN
      6. 国際正規化比 (INR) ≤ 2.3 または延長されたプロトロンビン時間 ≤ 6 秒
      7. アルブミン≧29 g/L
      8. コッククロフト・ゴールト式で測定したクレアチニンクリアランス > 50 mL/min
  13. 過去 1 年間にアルコール、薬物、または薬物乱用歴はありません。
  14. 妊娠可能な女性患者は授乳すべきではなく、治療開始前 5 日以内に妊娠検査結果が陰性でなければなりません (尿妊娠検査結果が陽性であることは血清妊娠検査で確認する必要があります)。
  15. 妊娠可能な女性および男性の参加者は、研究参加の開始時からパートナーとの効果的な避妊法（例：外科的滅菌、殺精子ジェルまたは子宮内避妊具（IUD）と組み合わせたコンドームまたは横隔膜避妊法など）から参加後6か月まで、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。最後の治療。

この研究に自発的に参加し、関連するリスクを十分に理解し、適切なコンプライアンスを遵守し、インフォームドコンセントに署名してください。 参加者は、将来の生物医学研究 (FBR) に対する同意書に署名することもできます。 ただし、FBR に参加しない参加者も本治験に参加することができます。

除外基準:

• フェーズ I: 用量漸増フェーズ

  1. 未治療の活動性中枢神経系（CNS）転移または軟髄膜疾患。 参加者は、CNS転移が適切に治療され、スクリーニング中の臨床検査および脳画像（MRIまたはCT）によって確認され、少なくとも4週間安定している場合に研究に参加できます。
  2. 診断手術以外の大手術は、初回投与前4週間以内に実施した。
  3. -初回投与前4週間以内の放射線療法、手術、化学療法、免疫療法、がん生物学的療法、標的療法、またはホルモン療法（ロムスチンまたはマイトマイシンC治療、6週間の休薬期間が必要、経口フルオロウラシル、2週間の休薬期間が必要） ; 小分子標的療法には 2 週間の休薬期間が必要です）。
  4. -初回投与前の4週間以内に治験薬（診断または治療）またはデバイスの研究に参加した。
  5. 研究中は、強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤を併用する必要があります。
  6. 全身治療を必要とする制御不能な活動性の細菌、ウイルス、または真菌感染症。
  7. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) または梅毒の陽性反応があることが知られています。
  8. 妊娠中、授乳中、または妊娠を計画している女性。
  9. 研究の実施を妨げる可能性のある付随する疾患や症状、または活動性消化性潰瘍や胃炎、精神状態の変化、または可能性のある精神異常を含むがこれらに限定されない、患者に過度のリスクをもたらすと研究者が考える身体的異常。インフォームドコンセントフォームに対する患者の理解を妨げる。
  10. エタノールおよびプロピレングリコールに対する以前のアレルギー。
  11. 何らかの理由で研究プロトコールに従う気がない、または従うことができない。

• フェーズ II: コホート拡大フェーズ

  1. 未治療の活動性中枢神経系（CNS）転移または軟髄膜疾患。 参加者は、CNS転移が適切に治療され、スクリーニング中の臨床検査および脳画像（MRIまたはCT）によって確認され、少なくとも4週間安定している場合に研究に参加できます。
  2. -適切に治療された基底細胞癌、他の部位の上皮内癌、または自然史と治療が研究の安全性と有効性の評価に干渉しない他の腫瘍を除く、2年以内の他の悪性腫瘍の病歴。
  3. 診断手術以外の大手術は、初回投与前4週間以内に実施した。
  4. -初回投与前4週間以内の放射線療法、手術、化学療法、免疫療法、がん生物学的療法、標的療法、またはホルモン療法（ロムスチンまたはマイトマイシンC治療、6週間の休薬期間が必要、経口フルオロウラシル、2週間の休薬期間が必要） ; 小分子標的療法には 2 週間の休薬期間が必要です）。
  5. -初回投与前の4週間以内に治験薬（診断または治療）またはデバイスの研究に参加した。
  6. 研究中は、強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤を併用する必要があります。
  7. 全身治療を必要とする制御不能な活動性の細菌、ウイルス、または真菌感染症。
  8. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または梅毒の既知の活動性感染。
  9. 臨床的に重大な腹水とは、身体検査によって検出され、症状を維持するために腹部穿刺による管理または追加の薬理学的介入が必要な腹水と定義されます（画像検査によってのみ腹水が検出された患者が適格です）。
  10. 妊娠中、授乳中、または妊娠を計画している女性。
  11. 研究の実施を妨げる可能性のある付随する疾患や症状、または研究者が患者に過度のリスクをもたらすと考える身体的異常（胃腸出血の病歴または3か月以内の出血リスクが高い、活動性の消化性潰瘍などを含むがこれらに限定されない）胃炎、精神状態の変化、またはインフォームドコンセントフォームに対する患者の理解を妨げる可能性のある精神異常。
  12. エタノールおよびプロピレングリコールに対する以前のアレルギー。
  13. 何らかの理由で研究プロトコールに従う気がない、または従うことができない。