Az AST-3424 I/II. fázisú vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos alanyokon

Bevételi kritériumok:

• I. fázis: dózisemelési fázis

  1. Férfi vagy nő, 18-70 éves korig.
  2. Szövettanilag és/vagy citológiailag igazolt rosszindulatú szolid daganatok (beleértve, de nem kizárólagosan a májsejtek karcinómáját, az intrahepatikus cholangiocarcinomát, a gyomorrákot, a nyelőcsőrákot, a vastagbélrákot, a hasnyálmirigyrákot, a vesesejtes karcinómát, a nem kissejtes tüdőrákot és a kasztráció-rezisztens prosztatarákot ), amelyek áttétesek vagy nem reszekálhatók, és a standard kezelés sikertelen volt, vagy nincs standard kezelés, ebben a szakaszban nem alkalmasak standard kezelésre.
  3. Az MTD megerősítése után az Extended Dose csoport (MTD csoport) résztvevőjének legalább egy mérhető lézióval kell rendelkeznie, amely megfelel a RECIST 1.1 kritériumoknak. A korábban besugárzott elváltozások nem mérhetők, hacsak a sugárkezelést követően nem mutatnak egyértelmű radiológiai progressziót.
  4. Az Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) fizikai állapot pontszáma 0 vagy 1.
  5. Várható élettartam ≥12 hét.
  6. A korábbi rákellenes kezelésből származó összes toxicitásnak (az alopecia, a fáradtság és a perifériás neuropátia kivételével) vissza kell térnie az 1. fokozatú vagy a kiindulási szintre a vizsgálati gyógyszer (NCI CTCAE 5. kiadás) megkezdése előtt.
  7. A szív QTcF intervalluma ≤450 ms férfiaknál vagy ≤ 470 ms nőknél.

  8. A laboratóriumi vizsgálatoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak. az indikátorokat a szűrőlaboratóriumi vizsgálatot megelőző 14 napig nem tudták vérátömlesztéssel vagy vérképzőszervi stimuláló faktorokkal korrigálni.

     1. Hemoglobin ≥90 g/l
     2. Thrombocytaszám ≥100 x 10^9/L
     3. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
     4. Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
     5. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3,0 × ULN, ≤ 5,0 × ULN májdaganatoknál
     6. A kreatinin-clearance > 50 ml/perc volt a Cockcroft-Gault képlet szerint
  9. Az elmúlt 1 évben nem volt alkohol-, kábítószer- vagy kábítószer-visszaélés előzménye.
  10. A termékeny nőbetegek nem szoptathatnak, és a kezelés megkezdése előtt 5 napon belül negatív terhességi teszt eredményt kell kapniuk (a pozitív vizelet terhességi teszt eredményét szérum terhességi teszttel kell megerősíteni).
  11. A termékeny női és férfi résztvevőnek bele kell egyeznie partnerével hatékony fogamzásgátló módszer használatába (pl. műtéti sterilizálás vagy óvszeres vagy membrános fogamzásgátlás spermicid géllel vagy intrauterin eszközzel (IUD) stb. kombinálva a vizsgálat kezdetétől az utolsó kezelést követő 6 hónapig.
  12. Önként vegyen részt ebben a tanulmányban, teljes mértékben megértse a vonatkozó kockázatokat, megfelelően teljesítse a szabályokat, és írja alá a tájékozott hozzájárulást.

• fázis II: kohorsz bővítési fázis

  1. Férfi vagy nő, ≥ 18 éves.
  2. Előrehaladott HCC, amely kórosan igazolt, és sebészeti reszekcióval vagy helyi kezeléssel nem szabályozható.
  3. Előzetes kezelés standard szisztémás terápiákkal, beleértve, de nem kizárólagosan, a szorafenibet és/vagy az oxaliplatint, lenvatinibet, regorafenibet és/vagy opdivot tartalmazó szisztémás kemoterápiát, a betegség progresszióját, toxikus intoleranciát vagy az ezekkel a gyógyszerekkel történő kezelés folytatásának elutasítását.
  4. Legalább egy mérhető elváltozás, amely megfelel a RECIST 1.1 kritériumainak. A korábban sugárterápiával kezelt elváltozások nem mérhetők, hacsak nem igazolt radiográfiai progresszió.
  5. Kóros viaszblokkokat vagy metszeteket (beleértve az archivált kóros viaszblokkokat vagy metszeteket is) biztosíthat az AKR1C3 expressziós elemzéséhez, és megerősítheti, hogy az AKR1C3 expresszió erősen pozitív a májdaganatos szövetekben (az AKR1C3 festődési intenzitású daganatsejtek aránya 2+ és/vagy 3+ ≥70%, a központi laboratórium immunhisztokémiai módszerrel megerősítette).
  6. Az Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) fizikai állapot pontszáma 0 vagy 1.
  7. Várható élettartam ≥12 hét.

  8. Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzéssel vagy anélkül.

     1. A HBV-fertőzésben szenvedő résztvevő HBV-DNS-értéke < 2000 NE/ml, és vírusellenes terápiát kell kapnia Entecavirrel, tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és tenofovir-alafenamid-fumaráttal a krónikus hepatitis B megelőzésére és kezelésére vonatkozó nemzeti irányelveknek megfelelően, amelyet a vizsgálati időszakig fenn kell tartani és folytatni kell. 6 hónappal az utolsó adag után.
     2. Az egyidejűleg fennálló HCV fertőzésben szenvedő (kimutatható HCV-RNS vagy anti-HCV antitestek jelenléte) az orvosi gyakorlatnak megfelelően kezelhető.
  9. Child-Pugh pontszám≤6.
  10. Nem szerepelt hepatikus encephalopathia anamnézisében.
  11. A korábbi rákellenes kezelésből eredő összes toxicitásnak (kivéve az alopecia, a fáradtság vagy a perifériás neuropátia) vissza kell térnie az 1. fokozatú vagy a kiindulási szintre, mielőtt a vizsgált gyógyszerhasználatot elkezdik (NCI CTCAE 5. kiadás).

  12. A laboratóriumi vizsgálatoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak. Az indikátorokat a szűrőlaboratóriumi vizsgálatot megelőző 14 napon belül nem tudták korrigálni sem vérátömlesztéssel, sem hematopoietikus stimuláló faktorral, sem albumin infúzióval.

      1. Hemoglobin ≥90 g/l
      2. Thrombocytaszám≥80 x 10^9/L
      3. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
      4. Szérum összbilirubin ≤3 mg/dl
      5. ALT és AST ≤5,0 x ULN
      6. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤2,3 vagy megnyúlt protrombin idő ≤6 másodperc
      7. Albumin ≥29 g/l
      8. Kreatinin-clearance > 50 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlettel mérve
  13. Nincs alkohol-, kábítószer- vagy kábítószer-visszaélés előzménye az elmúlt egy évben.
  14. A termékeny nőbetegek nem szoptathatnak, és a kezelés megkezdése előtt 5 napon belül negatív terhességi teszt eredményt kell kapniuk (a pozitív vizelet terhességi teszt eredményét szérum terhességi teszttel kell megerősíteni).
  15. A termékeny női és férfi résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazzon partnerével a vizsgálatban való részvétel kezdetétől (pl. műtéti sterilizálás vagy óvszeres vagy membrános fogamzásgátlás spermicid géllel vagy méhen belüli eszközzel (IUD) kombinálva stb.) a vizsgálatot követő 6 hónapig. utolsó kezelés.

Önként vegyen részt ebben a tanulmányban, teljes mértékben megértse az ezzel járó kockázatokat, megfelelően teljesítse a szabályokat, és aláírja a tájékozott beleegyező nyilatkozatot. A résztvevő hozzájárulási űrlapot is aláírhat a jövőbeni orvosbiológiai kutatásokhoz (FBR). Azonban az FBR-ben nem részt vevő résztvevő is részt vehet a főpróbán.

Kizárási kritériumok:

• I. fázis: dózisemelési fázis

  1. Kezeletlen aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok vagy leptomeningeális betegség. A résztvevő akkor vehet részt a vizsgálatban, ha központi idegrendszeri áttétjeit megfelelően kezelték, és legalább 4 hétig stabilak, amit a szűrés során végzett klinikai vizsgálat és agyi képalkotás (MRI vagy CT) igazol.
  2. A diagnosztikai sebészeti beavatkozáson kívüli nagy műtétet a kezdeti adagolást megelőző 4 héten belül végezték el.
  3. Sugárterápia, műtét, kemoterápia, immunterápia, rákbioterápia, célzott terápia vagy hormonterápia az első adag beadását megelőző 4 héten belül (lomusztin vagy mitomicin C kezelés, 6 hetes kiürülési időszakot igényel; orális fluorouracil, 2 hetes kimosódási időszakot igényel) A kis molekulájú célzott terápia 2 hetes kimosódási időszakot igényel).
  4. Részt vett egy vizsgálati gyógyszer (diagnosztikai vagy terápiás) vagy eszközvizsgálatban a kezdeti adagolást megelőző 4 héten belül.
  5. A vizsgálat során erős, erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok együttes alkalmazását kell alkalmazni.
  6. Kontrollálatlan, aktív bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések, amelyek szisztémás kezelést igényelnek.
  7. Ismert, hogy pozitív a humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy szifiliszre.
  8. Terhes, szoptató vagy terhességet tervező nők.
  9. Egyidejű betegségek vagy tünetek, amelyek megzavarhatják a vizsgálat lefolytatását, vagy olyan fizikai rendellenességek, amelyekről a vizsgáló úgy véli, hogy túlzott kockázatot jelentenek a beteg számára, beleértve, de nem kizárólagosan az aktív peptikus fekélyt vagy gyomorhurutot, a mentális állapot változásait vagy a mentális rendellenességeket, amelyek akadályozza a beteg megértését a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapról.
  10. Korábbi allergia etanolra és propilénglikolra.
  11. Bármilyen okból nem hajlandó vagy nem tudja betartani a vizsgálati protokollt.

• fázis II: kohorsz bővítési fázis

  1. Kezeletlen aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok vagy leptomeningeális betegség. A résztvevő akkor vehet részt a vizsgálatban, ha központi idegrendszeri áttétjeit megfelelően kezelték, és legalább 4 hétig stabilak, amit a szűrés során végzett klinikai vizsgálat és agyi képalkotás (MRI vagy CT) igazol.
  2. Más rosszindulatú daganatok anamnézisében 2 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes karcinómát, más helyeken in situ karcinómát vagy olyan egyéb daganatokat, amelyek természetes története és kezelése nem befolyásolná a vizsgálat biztonságosságának és hatékonyságának értékelését.
  3. A diagnosztikai sebészeti beavatkozáson kívüli nagy műtétet a kezdeti adagolást megelőző 4 héten belül végezték el.
  4. Sugárterápia, műtét, kemoterápia, immunterápia, rákbioterápia, célzott terápia vagy hormonterápia az első adag beadását megelőző 4 héten belül (lomusztin vagy mitomicin C kezelés, 6 hetes kiürülési időszakot igényel; orális fluorouracil, 2 hetes kimosódási időszakot igényel) A kis molekulájú célzott terápia 2 hetes kimosódási időszakot igényel).
  5. Részt vett egy vizsgálati gyógyszer (diagnosztikai vagy terápiás) vagy eszközvizsgálatban a kezdeti adagolást megelőző 4 héten belül.
  6. A vizsgálat során erős, erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok együttes alkalmazását kell alkalmazni.
  7. Kontrollálatlan, aktív bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések, amelyek szisztémás kezelést igényelnek.
  8. Humán immunhiány vírus (HIV) vagy szifilisz ismert aktív fertőzése.
  9. Klinikailag jelentős ascites, amelyet fizikális vizsgálattal észleltek, és a tünetek fenntartása érdekében hasi punkcióval vagy további farmakológiai beavatkozással kell ellenőrizni (azok a betegek, akiknek ascitejét csak képalkotó vizsgálattal észlelték, alkalmasak).
  10. Terhes, szoptató vagy terhességet tervező nők.
  11. Egyidejű betegségek vagy tünetek, amelyek megzavarhatják a vizsgálat lefolytatását, vagy olyan fizikai rendellenességek, amelyekről a vizsgáló úgy véli, hogy túlzott kockázatot jelentenek a beteg számára, ideértve, de nem kizárólagosan, a gyomor-bélrendszeri vérzést vagy a három hónapon belüli vérzés magas kockázatát, az aktív peptikus fekélyt vagy gyomorhurut, a mentális állapot változásai vagy mentális rendellenességek, amelyek megzavarhatják a betegnek a tájékozott beleegyezési űrlap megértését.
  12. Korábbi allergia etanolra és propilénglikolra.
  13. Bármilyen okból nem hajlandó vagy nem tudja betartani a vizsgálati protokollt.