Исследование фазы I/II AST-3424 на субъектах с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

• фаза I: фаза повышения дозы

  1. Мужчина или женщина, 18-70 лет.
  2. Гистологически и/или цитологически подтвержденные злокачественные солидные опухоли (включая, помимо прочего, гепатоцеллюлярную карциному, внутрипеченочную холангиокарциному, рак желудка, рак пищевода, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, почечно-клеточный рак, немелкоклеточный рак легкого и резистентный к кастрации рак простаты ), которые являются метастатическими или неоперабельными и неэффективны стандартным лечением или не имеют стандартного лечения, или не подходят для стандартного лечения на данной стадии.
  3. После подтверждения MTD участник группы расширенной дозы (группа MTD) должен иметь хотя бы одно измеримое поражение, соответствующее критериям RECIST 1.1. Ранее облученные поражения невозможно измерить, если только после лучевой терапии не будет выявлено четкое рентгенологическое прогрессирование.
  4. Оценка физического статуса Восточной группы онкологического сотрудничества (ECOG) составляет 0 или 1.
  5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
  6. Все проявления токсичности (кроме алопеции, утомляемости или периферической нейропатии) от предыдущей противораковой терапии должны были вернуться к 1 степени или исходному уровню до начала приема исследуемого препарата (NCI CTCAE, 5-е издание).
  7. Интервал QTcF сердца <450 мс у мужчин или <470 мс у женщин.

  8. Лабораторные исследования должны соответствовать следующим критериям. показатели не поддавались коррекции переливанием крови или кровестимулирующими факторами в течение 14 дней до скринингового лабораторного обследования.

     1. Гемоглобин ≥90 г/л
     2. Количество тромбоцитов ≥100 x 10^9/л
     3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 10^9/л
     4. Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
     5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0× ВГН, ≤ 5,0× ВГН для опухолей печени
     6. Клиренс креатинина >50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
  9. Отсутствие истории злоупотребления алкоголем, наркотиками или психоактивными веществами за последний год.
  10. Фертильные пациентки женского пола не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 5 дней до начала лечения (положительный результат теста на беременность в моче должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность).
  11. Участницы фертильной женщины и мужчины должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции со своим партнером (например, хирургическая стерилизация или контрацепция презервативом или диафрагмой в сочетании со спермицидным гелем или внутриматочной спиралью (ВМС) и т. д.) от начала исследования до истечения 6 месяцев после последнего лечения.
  12. Добровольно примите участие в этом исследовании, полностью осознайте соответствующие риски, обеспечьте хорошее соблюдение требований и подпишите информированное согласие.

• фаза II: фаза расширения когорты

  1. Мужчина или женщина, ≥ 18 лет.
  2. Распространенный ГЦК, подтвержденный патологоанатомически и не поддающийся контролю хирургической резекцией или местным лечением.
  3. Предыдущее лечение стандартной системной терапией, включая, помимо прочего, сорафениб и/или системную химиотерапию, содержащую оксалиплатин, ленватиниб, регорафениб и/или опдиво, прогрессирование заболевания, токсическую непереносимость или отказ от продолжения лечения этими препаратами.
  4. По крайней мере одно измеримое поражение, соответствующее критериям RECIST 1.1. Поражения, ранее подвергавшиеся лучевой терапии, невозможно измерить, если не подтверждено рентгенологическое прогрессирование.
  5. Может предоставить блоки или срезы патологического воска (включая заархивированные блоки или срезы патологического воска) для анализа экспрессии AKR1C3 и подтвердить, что экспрессия AKR1C3 является строго положительной в тканях опухоли печени (доля опухолевых клеток с интенсивностью окрашивания AKR1C3 2+ и/или 3+ – ≥70%, подтверждено центральной лабораторией с помощью иммуногистохимии).
  6. Оценка физического статуса Восточной группы онкологического сотрудничества (ECOG) составляет 0 или 1.
  7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.

  8. С или без инфекции вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV).

     1. Участник с инфекцией HBV должен иметь ДНК HBV < 2000 МЕ/мл и получать противовирусную терапию энтекавиром, фумаратом тенофовира дизопроксила и фумаратом тенофовира алафенамида в соответствии с Национальными рекомендациями по профилактике и лечению хронического гепатита B, которая продолжалась в течение периода исследования и продолжалась до 6 месяцев после последней дозы.
     2. Участник с сопутствующей инфекцией ВГС (наличие обнаруживаемой РНК ВГС или антител к ВГС) может получать лечение в соответствии с медицинской практикой.
  9. Оценка по шкале Чайлд-Пью≤6.
  10. В анамнезе нет печеночной энцефалопатии.
  11. Перед началом применения исследуемого препарата все проявления токсичности (кроме алопеции, утомляемости или периферической нейропатии) от предыдущей противораковой терапии должны вернуться к 1-й степени или исходному уровню (NCI CTCAE, 5-е издание).

  12. Лабораторные исследования должны соответствовать следующим критериям. Показатели не поддавались коррекции переливанием крови, гемопоэтическими стимулирующими факторами или инфузией альбумина в течение 14 дней до скринингового лабораторного исследования.

      1. Гемоглобин≥90 г/л
      2. Количество тромбоцитов≥80 x 10^9/л
      3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 10^9/л
      4. Общий билирубин сыворотки ≤3 мг/дл
      5. АЛТ и АСТ ≤5,0 x ВГН
      6. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤2,3 или удлиненное протромбиновое время ≤6 секунд.
      7. Альбумин≥29 г/л
      8. Клиренс креатинина > 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
  13. Отсутствие истории злоупотребления алкоголем, наркотиками или психоактивными веществами за последний год.
  14. Пациентки фертильного возраста не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 5 дней до начала лечения (положительный результат теста на беременность в моче должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность).
  15. Женщины и мужчины, являющиеся фертильными, должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции со своим партнером с начала участия в исследовании (например, хирургическая стерилизация или контрацепция презервативом или диафрагмой в сочетании со спермицидным гелем или внутриматочной спиралью (ВМС) и т. д.) в течение 6 месяцев после последнее лечение.

Добровольно примите участие в этом исследовании, полностью осознайте связанные с ним риски, соблюдайте строгие требования и подпишите информированное согласие. Участник также может подписать форму согласия на будущие биомедицинские исследования (FBR). Однако участник, не участвующий в FBR, также может участвовать в основном исследовании.

Критерий исключения:

• фаза I: фаза повышения дозы

  1. Нелеченные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) или лептоменингеальные заболевания. Участник может участвовать в исследовании, если его метастазы в ЦНС прошли адекватное лечение и стабильны в течение как минимум 4 недель, что подтверждено клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (МРТ или КТ) во время скрининга.
  2. Крупное хирургическое вмешательство, за исключением диагностической операции, проводилось в течение 4 недель до первоначального введения дозы.
  3. Лучевая терапия, хирургическое вмешательство, химиотерапия, иммунотерапия, биотерапия рака, таргетная терапия или гормональная терапия в течение 4 недель до первой дозы (лечение ломустином или митомицином С, требующее 6-недельного периода вымывания; пероральный фторурацил, требующий 2-недельного периода вымывания). ; Таргетная терапия малыми молекулами требует 2-недельного периода отмывания).
  4. Принимал участие в исследовании исследуемого препарата (диагностического или терапевтического) или устройства в течение 4 недель до первоначального приема.
  5. Во время исследования необходимо использовать комбинированное применение сильных мощных ингибиторов или индукторов CYP3A4.
  6. Неконтролируемые активные бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, требующие системного лечения.
  7. Известно, что он положителен на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или сифилис.
  8. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть.
  9. Сопутствующие заболевания или симптомы, которые могут помешать проведению исследования, или физические отклонения, которые, по мнению исследователя, представляют чрезмерный риск для пациента, включая, помимо прочего, активную язвенную болезнь или гастрит, изменения психического статуса или психические отклонения, которые могут мешать пониманию пациентом формы информированного согласия.
  10. Предыдущая аллергия на этанол и пропиленгликоль.
  11. Нежелание или неспособность соблюдать протокол исследования по какой-либо причине.

• фаза II: фаза расширения когорты

  1. Нелеченные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) или лептоменингеальные заболевания. Участник может участвовать в исследовании, если его метастазы в ЦНС прошли адекватное лечение и стабильны в течение как минимум 4 недель, что подтверждено клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (МРТ или КТ) во время скрининга.
  2. Другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение 2 лет, за исключением адекватно леченной базальноклеточной карциномы, карциномы in situ в других локализациях или других опухолей, естественное течение и лечение которых не мешают оценке безопасности и эффективности исследования.
  3. Крупное хирургическое вмешательство, за исключением диагностической операции, проводилось в течение 4 недель до первоначального введения дозы.
  4. Лучевая терапия, хирургическое вмешательство, химиотерапия, иммунотерапия, биотерапия рака, таргетная терапия или гормональная терапия в течение 4 недель до первой дозы (лечение ломустином или митомицином С, требующее 6-недельного периода вымывания; пероральный фторурацил, требующий 2-недельного периода вымывания). ; Таргетная терапия малыми молекулами требует 2-недельного периода отмывания).
  5. Принимал участие в исследовании исследуемого препарата (диагностического или терапевтического) или устройства в течение 4 недель до первоначального приема.
  6. Во время исследования необходимо использовать комбинированное применение сильных мощных ингибиторов или индукторов CYP3A4.
  7. Неконтролируемые активные бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, требующие системного лечения.
  8. Известна активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или сифилиса.
  9. Клинически значимый асцит, определяемый как асцит, обнаруженный при физическом осмотре и требующий контроля с помощью пункции живота или дополнительного фармакологического вмешательства для поддержания симптомов (подходят пациенты, у которых асцит обнаружен только при визуализирующем исследовании).
  10. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть.
  11. Сопутствующие заболевания или симптомы, которые могут помешать проведению исследования, или физические отклонения, которые, по мнению исследователя, представляют чрезмерный риск для пациента, включая, помимо прочего, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе или высокий риск кровотечения в течение трех месяцев, активную язвенную болезнь. или гастрит, изменения психического статуса или психические отклонения, которые могут помешать пациенту понять форму информированного согласия.
  12. Предыдущая аллергия на этанол и пропиленгликоль.
  13. Нежелание или неспособность соблюдать протокол исследования по какой-либо причине.